Przełom w leczeniu trądziku różowatego – nowy emulgel MD-CM

Jak rozpoznać i leczyć trądzik różowaty?

Trądzik różowaty to przewlekła zapalna choroba skóry dotykająca około 5-46% dorosłej populacji, szczególnie osób powyżej 30 roku życia. Charakteryzuje się występowaniem zaczerwienienia, grudek, krost, teleangiektazji i epizodów nagłego zaczerwienienia, głównie w centralnej części twarzy. U pacjentów często obserwuje się jednoczesne występowanie wielu objawów. Choroba klasyfikowana jest na różne podtypy: trądzik różowaty rumieniowo-teleangiektatyczny, grudkowo-krostkowy, przerostowy i oczny. Dokładna przyczyna pozostaje nieznana, ale potencjalnymi czynnikami wywołującymi są: spożywanie alkoholu, niektóre leki lub pokarmy, ekspozycja na słońce, stres emocjonalny, przewlekłe rozszerzenie naczyń oraz zmiany zapalne. Dodatkowo u pacjentów z trądzikiem różowatym obserwuje się obecność mikroorganizmów, takich jak bakterie komensalne skóry i nużeniec Demodex follicularum.

Obecnie w terapii trądziku różowatego stosuje się różne metody, w tym leki przeciwzapalne, odpowiednią pielęgnację skóry, filtry przeciwsłoneczne, retinoidy, antybiotyki, zabiegi laserowe i chirurgiczne. Wybór terapii zależy od typu schorzenia. W leczeniu postaci rumieniowo-teleangiektatycznej i grudkowo-krostkowej stosuje się preparaty miejscowe, takie jak metronidazol (MD) lub kwas azelainowy. Topiczny MD jest skuteczny w redukcji objawów, szczególnie w stężeniu 0,75% w formulacjach o wysokiej zawartości wody, jak kremy i żele. Jego działanie opiera się na zdolności do redukcji reaktywnych form tlenu wytwarzanych przez neutrofile podczas stanu zapalnego.

Klindamycyna (CM) to kolejny antybiotyk stosowany w leczeniu trądziku różowatego. Jest skuteczna w zmniejszaniu objawów, choć mechanizm jej działania, podobnie jak innych antybiotyków, nie jest do końca wyjaśniony. Może bezpośrednio oddziaływać na mikroorganizmy lub wpływać na redukcję stanu zapalnego. W niektórych przypadkach obserwowano zwiększone podrażnienie, prawdopodobnie spowodowane składnikami nośnika leku.

Czy emulgel MD-CM to przełom w terapii?

Naukowcy opracowali nową formulację w postaci emulgelu zawierającego kombinację MD i CM. Emulgele to nowoczesne systemy dostarczania leków, łączące właściwości emulsji i żeli, co umożliwia inkorporację zarówno hydrofilowych, jak i hydrofobowych substancji leczniczych. Opracowany emulgel MD-CM charakteryzuje się idealnymi właściwościami organoleptycznymi do aplikacji na skórę, oferując doskonałą jednorodność, odpowiedni rozmiar cząstek i konsystencję, z przyjemną teksturą i łatwością użycia. Wartości pH pozostawały stabilne na poziomie 5,7-5,8 przez 6 miesięcy, potwierdzając biokompatybilność formulacji ze skórą i zapewniając, że nie będzie powodować podrażnień.

W procesie przygotowania emulgelu zastosowano dwufazowy system. Faza wodna zawierała MD i CM rozpuszczone w wodzie i glicerynie, natomiast faza olejowa składała się z Simulgelu^® 600, średniołańcuchowych triglicerydów (MCT), izoheksadekanu i Phenonipu^® jako konserwantu. Po dokładnym wymieszaniu obu faz uzyskano jednolitą, stabilną strukturę emulgelu. Dobór składników opierał się na ich właściwościach niekomedogennych i nieokludujących, co jest szczególnie istotne dla wrażliwej i podatnej na podrażnienia skóry pacjentów z trądzikiem różowatym.

Analiza reologiczna wykazała, że MD-CM-gel wykazuje zachowanie pseudoplastyczne ze średnią lepkością 2944 mPa.s w temperaturze 25°C. Badania rozprowadzalności powierzchniowej potwierdziły jednolite i stabilne właściwości aplikacyjne preparatu, które pozostawały niezmienne przez 6 miesięcy przechowywania. Analiza FTIR nie wykazała istnienia wiązań kowalencyjnych między składnikami emulgelu, co potwierdza brak niekorzystnych interakcji między substancjami czynnymi a podłożem.

Badania uwalniania leków in vitro ujawniły, że CM uwalniała się w znacznie mniejszej ilości w porównaniu z MD. Różnica ta wynika z właściwości fizykochemicznych obu substancji. MD wykazuje wyższą rozpuszczalność w wodzie (5,92 mg/ml) w porównaniu do CM (3,1 mg/ml), co ułatwia szybszą dyfuzję z matrycy emulgelu do wodnego środowiska uwalniania. Wartości pKa MD (2,57 i 15,42) sprzyjają jonizacji przy pH~7, zwiększając jego rozpuszczalność w wodzie i przyczyniając się do szybszego uwalniania, podczas gdy CM, z pKa 7,6, jest mniej zjonizowana. Dodatkowo mniejsze cząsteczki, takie jak MD (masa cząsteczkowa 171,96 g/mol), dyfundują łatwiej, prowadząc do szybszego uwalniania, podczas gdy większe cząsteczki, takie jak CM (masa cząsteczkowa 424,98 g/mol), napotykają większy opór. Profile uwalniania obu leków najlepiej opisywał jednoetapowy model asocjacyjny, sugerujący szybkie początkowe uwalnianie, a następnie osiągnięcie plateau.

Badania ex vivo wykazały większy przepływ dla CM w porównaniu do MD, który jest 6,5-krotnie wyższy, sugerując, że CM ma bardziej efektywny współczynnik transportu przezskórnego. Potwierdza to współczynnik przepuszczalności (kp), który jest około trzy razy wyższy dla CM, wskazując na bardziej wyraźną tendencję CM do penetracji bariery skórnej. Jednakże czas opóźnienia dla CM jest dwukrotnie dłuższy niż dla MD, co sugeruje, że choć CM przenika skuteczniej po zainicjowaniu, jej początek jest wolniejszy. W obu przypadkach współczynnik dyfuzji (P2) był większy niż P1, szczególnie dla MD, wskazując, że siłą napędową przenikania są głównie właściwości fizykochemiczne leków. Szacowane stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym dla obu leków byłoby znacznie poniżej stężeń obserwowanych przy podaniu doustnym, co sugeruje, że aplikacja emulgelu drogą skórną nie powodowałaby ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

Czy badania potwierdzają bezpieczeństwo i skuteczność formulacji?

Badania mikrobiologiczne wykazały, że kombinacja CM i MD nie przeciwdziała sobie, ale nawet wzmacnia aktywność przeciwdrobnoustrojową CM. Minimalne stężenie hamujące (MIC) zmniejszyło się o co najmniej jedno rozcieńczenie zarówno dla MD, jak i CM w porównaniu z ich MIC osobno. Strefy zahamowania wzrostu były podobne lub nieco większe przy kombinacji obu produktów. Z mikrobiologicznego punktu widzenia skuteczność formulacji przewyższa komercyjne preparaty zawierające tylko CM lub tylko MD. Ponieważ w skórze z trądzikiem różowatym występuje nadmierny wzrost niektórych mikroorganizmów i procesy zapalne, formulacja z MD i CM może pomóc w obu procesach. CM może zmniejszyć nadmierny wzrost mikroorganizmów występujących na skórze, a MD może zmniejszyć stan zapalny.

W badaniach wykorzystano szereg szczepów bakteryjnych występujących w obszarach tłustych skóry, mieszkach włosowych i gruczołach łojowych, w tym Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus, Cutibacterium acnes, Corynebacterium tuberculostearicum, Corynebacterium simulans, Staphylococcus capitis, Staphylococcus hominis, Streptococcus mitis oraz Escherichia coli jako model Gram-ujemnych pałeczek.

Badania na linii komórkowej HaCaT potwierdziły, że MD nie wykazywał cytotoksyczności w stężeniach od 1,5 do 6,0 µg/ml, a CM w stężeniu 0,2 µg/ml nie indukował znaczących efektów cytotoksycznych, wykazując dobrą biokompatybilność z ludzkimi keratynocytami. Stan zapalny oceniano poprzez pomiar poziomów wydzielania interleukiny-6 (IL-6) za pomocą testu ELISA. Wykazano, że MD w stężeniu 0,3 µg/ml znacząco obniżał poziomy IL-6 indukowane przez LPS-IFNγ o ponad 50%. Natomiast CM w stężeniu 0,2 µg/ml nie zmieniał znacząco jego działania przeciwzapalnego.

IL-6 jest istotnym prozapalnym cytokinem zaangażowanym w patogenezę trądziku różowatego. Podwyższone poziomy IL-6 obserwowano u pacjentów z trądzikiem różowatym, co wskazuje na jej rolę w procesach zapalnych związanych z tym schorzeniem. IL-6 przyczynia się do odpowiedzi immunologicznej, stanu zapalnego i angiogenezy, które są kluczowymi czynnikami w rozwoju i nasileniu trądziku różowatego. Zdolność metronidazolu do modulowania IL-6 w trądziku różowatym wynika prawdopodobnie z jego szerszych właściwości przeciwzapalnych i przeciwdrobnoustrojowych. U pacjentów z trądzikiem różowatym zwiększone poziomy IL-6 korelują z produkcją reaktywnych form tlenu i aktywacją czynnika indukowanego hipoksją HIF-1α, a oba te efekty są mediowane przez szlak IL-6/JAK/STAT3. Poprzez redukcję poziomów IL-6, metronidazol może przyczyniać się do zmniejszenia odpowiedzi na stres oksydacyjny i związanych z tym objawów trądziku różowatego.

Opracowanie formulacji emulgelu łączącej MD i CM wykazało obiecujące wyniki jako potencjalna terapia trądziku różowatego. Formulacja charakteryzowała się odpowiednimi właściwościami fizykochemicznymi i biofarmaceutycznymi oraz przedłużonym uwalnianiem leku. Dodatkowo wykazała odpowiednią przepuszczalność przez ludzką skórę i nie wykazała toksyczności w modelu komórkowym HaCaT. Badania przeciwdrobnoustrojowe ujawniły, że kombinacja MD i CM nie wykazuje antagonizmu i jest bardziej skuteczna niż komercyjne terapie lub antybiotyki stosowane oddzielnie. Właściwości podwójnie aktywnej formulacji emulgelu stanowią postęp w zapobieganiu i leczeniu trądziku różowatego i mogą ułatwić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów z tym schorzeniem skóry, ponieważ wymagana byłaby tylko jedna aplikacja. Wyniki te sugerują, że emulgel MD-CM może być skuteczną alternatywą w leczeniu trądziku różowatego, oczekując na dalsze badania przedkliniczne i kliniczne.

Podsumowanie

Opracowano nową formulację emulgelu zawierającą kombinację metronidazolu (MD) i klindamycyny (CM) do leczenia trądziku różowatego. Preparat charakteryzuje się stabilnym pH 5,7-5,8, idealnymi właściwościami organoleptycznymi i dobrą rozprowadzalnością. Badania wykazały, że MD uwalnia się szybciej ze względu na lepszą rozpuszczalność w wodzie, podczas gdy CM wykazuje lepszą penetrację przez skórę. Testy mikrobiologiczne potwierdziły wzmocnioną skuteczność przeciwdrobnoustrojową kombinacji obu substancji w porównaniu do preparatów jednoskładnikowych. Badania na komórkach HaCaT potwierdziły bezpieczeństwo i brak cytotoksyczności preparatu, a MD wykazał znaczące działanie przeciwzapalne poprzez redukcję poziomu IL-6. Emulgel MD-CM stanowi obiecującą alternatywę w terapii trądziku różowatego, wymagającą jednak dalszych badań klinicznych.

Bibliografia

De Grau-Bassal Guillermo, Calpena-Campmany Ana Cristina, Silva-Abreu Marcelle, Suñer-Carbó Joaquim, Mallandrich-Miret Mireia, Martínez-Ruiz Sergio, Cordero Cecilia, Del Pozo Alfonso and Febrer Núria Bozal-de. Emulgel Containing Metronidazole and Clindamycin for the Treatment of Rosacea. Pharmaceutics 2025, 17(2), 27-38. DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17020168.