Przełom w leczeniu zakażeń operacyjnych – nowy biokompatybilny hydrożel

Czy nowoczesne podejście do zakażeń operacyjnych rewolucjonizuje chirurgię?

Naukowcy opracowali innowacyjny biokompatybilny hydrożel do miejscowego leczenia zakażeń miejsc operacyjnych, który może zrewolucjonizować terapię, szczególnie w przypadkach z implantami. Zakażenia miejsc operacyjnych (SSI) stanowią główną przyczynę ponownych hospitalizacji po zabiegach chirurgicznych, generując koszty przekraczające 30 000 USD za każdą hospitalizację. Problem jest szczególnie złożony, gdy zakażenie dotyczy implantu – ryzyko utrzymywania się infekcji wzrasta, często konieczne jest usunięcie implantu, a śmiertelność pacjentów jest wyższa.

Standardowe leczenie SSI opiera się na długotrwałej antybiotykoterapii systemowej, która niesie ze sobą poważne ograniczenia, w tym rozwój oporności na antybiotyki, działania niepożądane i trudności z przestrzeganiem schematu dawkowania przez pacjentów. Clindamycyna, antybiotyk często stosowany w leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich, w tym MRSA nabytego pozaszpitalnie, wymaga podawania 3-4 razy dziennie, co może być uciążliwe dla pacjentów. Ponadto systemowe stosowanie clindamycyny wiąże się z ryzykiem zakażenia Clostridioides difficile, które może powodować poważne powikłania, zwłaszcza u osób starszych.

“Miejscowy system dostarczania leków może przezwyciężyć ograniczenia związane z systemową antybiotykoterapią, zapewniając kontrolowane, przedłużone uwalnianie leku bezpośrednio w miejscu zakażenia” – podkreślają autorzy badania. Wprowadzenie nowych, skuteczniejszych metod leczenia SSI staje się coraz bardziej naglące wobec starzenia się populacji i rosnącej liczby zabiegów implantacyjnych.

Jak innowacyjny hydrożel wspiera miejscowe leczenie?

Zespół badawczy opracował iniekcyjny hydrożel na bazie alginianu i kolagenu, zawierający clindamycynę, który można bezpośrednio wstrzyknąć w miejsce zakażenia bez konieczności ponownego otwierania rany chirurgicznej. Alginian, naturalny polisacharyd pozyskiwany z brązowych wodorostów, tworzy hydrożele w obecności kationów dwuwartościowych i oferuje doskonałą iniekcyjność i biodegradowalność. W połączeniu z kolagenem, głównym białkiem strukturalnym macierzy pozakomórkowej, hydrożele te skutecznie naśladują naturalne środowisko tkankowe, zapewniając zarówno wsparcie strukturalne, jak i biologiczne.

Analiza mikrostruktury hydrożelu za pomocą mikroskopii elektronowej wykazała, że dodanie alginianu do kolagenu tworzy gęstszą, lepiej zorganizowaną sieć z mniejszymi porami, co zapewnia lepszą stabilność mechaniczną. Podczas gdy sam hydrożel kolagenowy wykazywał luźną, porowatą strukturę z dużymi, nieregularnymi porami, hydrożel alginianowo-kolagenowy charakteryzował się bardziej zwartą i zorganizowaną siecią, gdzie włókna kolagenowe były bardziej upakowane i lepiej zorganizowane. Badania reologiczne potwierdziły, że hydrożel alginianowo-kolagenowy wykazuje znacznie wyższy moduł sprężystości (165 Pa) w porównaniu do samego kolagenu (40 Pa), co świadczy o lepszych właściwościach mechanicznych i większej odporności na degradację.

Badania in vitro wykazały dwufazowy profil uwalniania clindamycyny z hydrożelu – początkowo następowało szybkie uwolnienie około 63% leku w ciągu pierwszych 24 godzin, a następnie stabilne, kontrolowane uwalnianie przez kolejne dni. W kolejnych pomiarach zaobserwowano dodatkowe uwolnienie 23%, 7% i 3% odpowiednio w dniach 3, 7 i 14. Po dwóch tygodniach uwolnione zostało łącznie 96% clindamycyny. Jak wyjaśniają badacze, taki profil uwalniania jest korzystny klinicznie, ponieważ zapewnia szybkie osiągnięcie stężenia terapeutycznego, a następnie jego utrzymanie przez dłuższy czas.

Obserwowany wzorzec uwalniania można przypisać złożonym interakcjom między clindamycyną a matrycą hydrożelu alginianowo-kolagenowej. Interakcje te prawdopodobnie obejmują kombinację wiązań jonowych, wiązań wodorowych i fizycznego uwięzienia w sieci hydrożelu. Anionowy charakter alginianu, wynikający z grup karboksylanowych, może tworzyć interakcje jonowe z protonowaną grupą aminową clindamycyny w warunkach fizjologicznego pH. Ponadto wiązania wodorowe między grupami funkcyjnymi clindamycyny a grupami obecnymi zarówno w alginianie, jak i kolagenie mogą przyczyniać się do zatrzymania leku w matrycy hydrożelu.

Aby ocenić, jak hydrożel zachowuje się w warunkach in vivo, badacze umieścili w hydrożelu indocyaninę zieloną (ICG), zatwierdzony przez FDA fluorofor, i monitorowali dyspersję fluorescencji przez 12 dni. Nie zaobserwowano znacznego rozproszenia sygnału fluorescencji, co sugeruje, że hydrożel pozostaje stosunkowo zlokalizowany w miejscu podania.

Czy miejscowe podanie antybiotyku pokonuje tradycyjne metody?

Czy miejscowe podanie antybiotyku w hydrożelu może być równie skuteczne jak terapia systemowa? Aby odpowiedzieć na to pytanie, naukowcy przeprowadzili badania na mysich modelach zakażeń miejsc operacyjnych. Najpierw zwalidowali korelację między intensywnością sygnału bioluminescencji a obciążeniem bakteryjnym w modelach SSI, wykazując silną korelację (R² = 0,975) dla obciążeń bakteryjnych od 10⁴ do 10⁷ CFU. To potwierdziło, że intensywność bioluminescencji jest wiarygodną miarą ilościową obciążenia bakteryjnego w tym zakresie.

W przypadku zakażeń bez implantu, jednorazowe podanie hydrożelu z clindamycyną (8 mg) okazało się równie skuteczne jak systemowa antybiotykoterapia (łącznie 42 mg przez 7 dni), co wskazuje na potencjał znacznej redukcji całkowitej dawki antybiotyku. Co ciekawe, gdy zastosowano niską dawkę systemową clindamycyny (porównywalną z dawką w hydrożelu), skuteczność leczenia była znacznie niższa, co potwierdza przewagę miejscowego dostarczania leku.

Większe wyzwanie stanowiły zakażenia związane z implantami, gdzie jednorazowe podanie hydrożelu początkowo hamowało infekcję, ale po 5 dniach obserwowano nawrót. “Implant, szczególnie tytanowy, stanowi idealne środowisko dla rozwoju biofilmu bakteryjnego, który chroni bakterie przed działaniem antybiotyków” – wyjaśniają badacze. W odpowiedzi na to wyzwanie, naukowcy zastosowali podwójne podanie hydrożelu (w dniu 0 i 3), co skutecznie zapobiegło nawrotowi zakażenia przez cały 10-dniowy okres obserwacji.

Badania histopatologiczne i immunohistochemiczne potwierdziły skuteczność terapii. W grupie kontrolnej obserwowano znaczne pogrubienie warstwy tłuszczowej i obecność ropni, wskazujące na aktywne zakażenie. Natomiast w grupach leczonych systemowo lub podwójną dawką hydrożelu stwierdzono minimalne zmiany zapalne. Barwienie immunohistochemiczne wykazało mniejszą obecność komórek hematopoetycznych (CD45) i makrofagów (F4/80) w tych grupach, co potwierdza skuteczne zwalczenie zakażenia.

Jakie perspektywy kliniczne otwiera nowe podejście?

Jakie mogą być praktyczne zastosowania tego odkrycia w codziennej praktyce klinicznej? Hydrożel alginianowo-kolagenowy z clindamycyną mógłby stanowić wartościową alternatywę lub uzupełnienie systemowej antybiotykoterapii, szczególnie w przypadkach zakażeń związanych z implantami. Jego iniekcyjny charakter eliminuje potrzebę ponownej interwencji chirurgicznej, a biokompatybilność minimalizuje ryzyko cytotoksyczności. Ponadto, miejscowe dostarczanie antybiotyku może znacząco zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych oraz poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów.

Warto zauważyć, że w przeciwieństwie do syntetycznych polimerów, które mogą powodować cytotoksyczność przy długotrwałym stosowaniu, organiczny charakter hydrożelu alginianowo-kolagenowego zapewnia doskonałą biokompatybilność. To kluczowa zaleta w kontekście długotrwałego leczenia zakażeń, szczególnie u pacjentów z implantami, gdzie często wymagane jest przedłużone uwalnianie antybiotyku.

Choć badania wykazały obiecujące wyniki, autorzy wskazują na pewne ograniczenia, w tym niemożność wykrycia obciążenia bakteryjnego poniżej 10⁴ CFU za pomocą systemu bioluminescencji oraz potrzebę dalszych badań w różnych modelach zakażeń implantów, np. ortopedycznych. Niemniej jednak, opracowany hydrożel stanowi istotny krok naprzód w leczeniu zakażeń miejsc operacyjnych i może przyczynić się do poprawy wyników leczenia pacjentów chirurgicznych, szczególnie tych z implantami.

Czy w przyszłości miejscowe systemy dostarczania antybiotyków staną się standardem w leczeniu zakażeń miejsc operacyjnych? Wyniki tego badania sugerują, że jest to bardzo prawdopodobny kierunek rozwoju terapii przeciwzakaźnej, szczególnie w erze rosnącej oporności na antybiotyki i potrzeby bardziej precyzyjnego, spersonalizowanego podejścia do leczenia.

Podsumowanie

Naukowcy opracowali innowacyjny biokompatybilny hydrożel alginianowo-kolagenowy zawierający clindamycynę, przeznaczony do miejscowego leczenia zakażeń operacyjnych. Hydrożel charakteryzuje się dwufazowym profilem uwalniania leku, zapewniając szybkie osiągnięcie stężenia terapeutycznego w pierwszych 24 godzinach, a następnie kontrolowane uwalnianie przez kolejne dni. Badania wykazały, że jednorazowe podanie hydrożelu z clindamycyną jest równie skuteczne jak systemowa antybiotykoterapia w przypadku zakażeń bez implantu. W przypadku zakażeń z implantami, skuteczne okazało się podwójne podanie hydrożelu. Nowa metoda może znacząco zmniejszyć całkowitą dawkę antybiotyku, ograniczyć ryzyko działań niepożądanych oraz poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. Biokompatybilność i iniekcyjny charakter hydrożelu eliminują potrzebę ponownej interwencji chirurgicznej, co stanowi istotny postęp w leczeniu zakażeń miejsc operacyjnych.

Bibliografia

Park Roy K., Kim Sungwoo, An Jeonghyun, Lee Melissa C., Yang Yunzhi Peter and Valdez Tulio A.. Injectable alginate/collagen clindamycin hydrogel for treatment of surgical site infections. Scientific Reports 2025, 15(Suppl 1), 773-779. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-92294-0.