Przełom w leczeniu zakażeń pochwy – nowa kombinacja antybiotyków NPN

Czy zakażenia pochwy wpływają na życie pacjentek?

Zakażenia pochwy stanowią jeden z najczęstszych powodów konsultacji ginekologicznych i mogą znacząco obniżać jakość życia pacjentek. Jak wskazują badania, mogą one przyczyniać się do rozwoju różnych chorób, zwiększać ryzyko infekcji poporodowych oraz powodować znaczny dyskomfort, obniżenie samooceny i pogorszenie jakości życia kobiet.

Nieprawidłowe wydzieliny z pochwy mogą być spowodowane przez szereg dobrze opisanych czynników zakaźnych i chorób, od kandydozy sromu i pochwy po bakteryjną waginozę (BV), aerobowe zapalenie pochwy (AV) lub mieszane zapalenie pochwy, a także infekcje przenoszone drogą płciową, w tym zakażenia wywołane przez Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma i pasożyta Trichomonas vaginalis. BV jest uważana za główną przyczynę infekcji pochwy, z częstością występowania w populacji ogólnej wahającą się od 23% do 29%, w zależności od lokalizacji geograficznej.

Jakie mechanizmy stoją za dysbiozą pochwy?

BV stanowi stan dysbiozy w mikrobiocie pochwy, w którym typowo dominujące gatunki Lactobacillus są wypierane przez szereg gatunków związanych z BV. Etiologia tej dysbiozy i wypieranie Lactobacillus pozostają nieznane, chociaż niektórzy autorzy uważają, że pewne gatunki Gardnerella odgrywają konieczną, ale nie unikalną rolę w inicjowaniu tego procesu. Jednocześnie profile mikrobiologiczne ewoluują, a gatunki beztlenowe wykrywane są z wysoką częstością u kobiet z dodatnim wynikiem BV. Wnioski z poszczególnych badań różnią się co do tego, które bakterie są uważane za ważne w diagnostyce lub prognozie BV, ale najczęściej zaangażowanymi gatunkami są Atopobium sp., Dialister sp., Prevotella sp., Mobiluncus sp., Fusobacterium sp., Peptinophilus sp. i Corynebacterium sp.

BV jest zatem uważana za typowo polimikrobiologiczną, charakteryzującą się obecnością G. vaginalis związaną głównie z bakteriami beztlenowymi, podwyższonym pH pochwy (≥4,5), obecnością komórek wskaźnikowych i rybim zapachem. AV jest mniej powszechne niż BV, z częstością występowania od 7 do 12%. AV, mimo że również definiowane przez zaburzenie dominacji Lactobacillus, różni się od BV bardziej ekstremalnymi zmianami zapalnymi i obecnością głównie tlenowych bakterii jelitowych, w tym paciorkowców grupy B (takich jak S. agalactiae), Enterococcus faecalis, Escherichia coli i Staphylococcus aureus. BV i AV stanowią znaczne ryzyko, w tym powikłań położniczych i zwiększonego ryzyka nabywania infekcji przenoszonych drogą płciową. Dlatego kluczowe jest szybkie leczenie tych infekcji.

Jak dobrać optymalną terapię zakażeń pochwy?

Obecnie międzynarodowe wytyczne zalecają stosowanie antybiotyków, w szczególności metronidazolu lub klindamycyny, początkowo miejscowo, a następnie, w zależności od rozwoju choroby, ogólnoustrojowo. Leczenie miejscowe jest generalnie preferowane jako terapia pierwszego rzutu, ponieważ opcje doustne mogą powodować ogólnoustrojowe skutki uboczne, takie jak ból głowy i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. “Aplikacje dopochwowe mogą osiągać stężenia lokalne nawet 30 razy wyższe, co skutkuje porównywalnymi lub nieco lepszymi wskaźnikami wyleczenia przy mniejszej liczbie skutków ubocznych” – wskazują autorzy badania.

Ponieważ klindamycyna jest aktywna zarówno przeciwko gronkowcom i paciorkowcom, jak i beztlenowcom, Międzynarodowa Unia Przeciw Infekcjom Przenoszonym Drogą Płciową stwierdza, że najlepszym leczeniem niepowikłanego AV jest obecnie dopochwowo podawana klindamycyna, podczas gdy metronidazol jest zalecany do leczenia uporczywego i nawracającego BV. Jednak te leki pierwszego rzutu mają pewne niedociągnięcia. Metronidazol jest związany z wysokim poziomem niepowodzeń i nawrotów u pacjentek z BV, podczas gdy klindamycyna może nie hamować wszystkich gatunków bakterii zaangażowanych w AV.

Wskaźniki wyleczenia klinicznego wahają się od 58% do 92% po miesiącu leczenia doustnego lub miejscowego, ale nawroty lub ponowne zakażenia obserwuje się w ponad 50% przypadków w ciągu następnego roku. Wysokie wskaźniki nawrotów po leczeniu metronidazolem sięgają nawet 80 procent. Istnieje tylko kilka zaleceń dotyczących leczenia AV, i są one głównie oparte na ograniczonych badaniach obserwacyjnych i opiniach ekspertów. Mimo że kilka wytycznych zaleca stosowanie kanamycyny lub klindamycyny, najlepsze leczenie nie zostało jeszcze w pełni określone.

Czy nowe badania in vitro zmieniają podejście do terapii?

Co ciekawe, naukowcy przeprowadzili badanie in vitro, które może wyjaśnić obserwowane problemy z efektywnością standardowych terapii. Porównali oni aktywność bakteriobójczą kombinacji neomycyna-polimyksyna B-nystatyna (NPN) z metronidazolem i klindamycyną przeciwko bakteriom powodującym BV i AV.

Wyniki badania wykazały, że kombinacja NPN charakteryzuje się szerokim spektrum działania bakteriobójczego, skutecznym zarówno wobec bakterii tlenowych, jak i beztlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Co istotne, NPN wykazała wysoką aktywność bakteriobójczą już po 1 godzinie kontaktu z bakteriami, a efekt ten utrzymywał się lub nasilał po 4 godzinach, nawet przy wysokich rozcieńczeniach.

W przypadku bakterii związanych z BV (Atopobium vaginae, Mobiluncus curtisii, Prevotella bivia i Gardnerella vaginalis), NPN wykazała znacznie lepszą aktywność bakteriobójczą niż metronidazol. Zaobserwowano zależny od stężenia efekt już po 1 godzinie kontaktu, z redukcją liczby bakterii od 4 log (przy rozcieńczeniu 1/2) do 1 log (przy rozcieńczeniu 1/128). Po 4 godzinach kontaktu odnotowano wysokie redukcje (≥5 log) przy rozcieńczeniach nawet do 1/16.

Natomiast metronidazol nie wykazał znaczącej aktywności bakteriobójczej przy 1-godzinnym czasie kontaktu (redukcja ≤ 1 log) przeciwko czterem testowanym bakteriom, z wyjątkiem P. bivia. Dla A. vaginae i M. curtisii aktywność bakteriobójcza metronidazolu była bliska zeru nawet po 4 godzinach kontaktu. W przypadku G. vaginalis odnotowano redukcje mniejsze niż 3 log po 4 godzinach kontaktu. Wysokie redukcje zaobserwowano tylko dla P. bivia po 4 godzinach kontaktu.

Jak diagnozować na tle mieszanych infekcji?

Czy może to wyjaśniać wysokie wskaźniki nawrotów obserwowane po leczeniu metronidazolem? Autorzy badania sugerują, że tak. “Wysoki wskaźnik niepowodzeń terapeutycznych i nawrotów mógłby być wyjaśniony niespójnościami w diagnostyce BV i AV” – piszą badacze. AV podziela kilka cech z BV, takich jak zmniejszona liczba lub brak pałeczek kwasu mlekowego, nieprawidłowe wydzieliny z pochwy i podwyższone pH pochwy, i może być błędnie zdiagnozowane jako BV.

Dodatkowo, znaleziska kliniczne są niewystarczające do rozróżnienia między samym AV lub BV a zakażeniami mieszanymi. Mikroskopia połączona z odpowiednimi systemami punktacji pozostaje w dużej mierze niewykorzystana w praktyce klinicznej, określone narzędzia diagnostyczne mają pewne wady, a ogólnie diagnostyka pozostaje problematyczna i trudna. Bez dokładnej diagnozy BV i AV mogą być nieprawidłowo zidentyfikowane, prowadząc do niewłaściwego lub niekompletnego leczenia, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego i powikłań.

Czy optymalizacja leczenia AV jest możliwa?

W przypadku bakterii związanych z AV, kombinacja NPN również wykazała wysoką aktywność bakteriobójczą przeciwko większości testowanych szczepów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Dla bakterii Gram-dodatnich (Streptococcus agalactiae, S. pyogenes, Staphylococcus aureus, Corynebacterium amycolatum) zaobserwowano redukcje przekraczające 3 log już po 1 godzinie kontaktu przy rozcieńczeniach od 1/2 do 1/16. Zwiększenie czasu kontaktu z 1 do 4 godzin prowadziło do większych redukcji, osiągających 4 do 5 log przy większości testowanych rozcieńczeń.

Enterokoki okazały się najmniej wrażliwe na kombinację NPN, zwłaszcza E. hirae, wobec którego redukcja populacji bakteryjnej osiągnęła tylko jeden log, niezależnie od warunków w zakresie czasu kontaktu i rozcieńczenia. W przypadku E. faecalis, czas kontaktu 1 godziny prowadził do znaczącej redukcji (powyżej 1 log) dla rozcieńczeń od 1/2 do 1/16. Przy 4-godzinnym czasie kontaktu redukcje wzrosły do ponad 4 log dla tych samych rozcieńczeń.

Klindamycyna, uważana za bakteriostatyczną wobec bakterii Gram-dodatnich, wykazała znacznie niższą aktywność bakteriobójczą niż kombinacja NPN przy krótkich czasach kontaktu. Redukcje powyżej 2 i 4 log zaobserwowano tylko dla rozcieńczenia 1/2 po 1 godzinie kontaktu dla C. amycolatum i S. pyogenes. Dla pozostałych testowanych szczepów okres kontaktu 1 godziny z rozcieńczeniami klindamycyny dawał bardzo słabą redukcję populacji bakteryjnych (mniej niż 1 log).

W przypadku bakterii Gram-ujemnych, kombinacja NPN wykazała ogólnie wysoką aktywność bakteriobójczą przeciwko wszystkim testowanym szczepom bakteryjnym, w tym pałeczkom Gram-ujemnym P. aeruginosa, Enterobacteriaceae B. catarrhalis i H. influenza oraz ziarenkowcom Gram-ujemnym N. meningitidis. Najmniej wrażliwym szczepem był P. mirabilis, dla którego redukcję ≥ 5 log zaobserwowano tylko dla rozcieńczenia 1/2 po czasie kontaktu 1 godziny, z redukcjami zmniejszającymi się stopniowo przy zwiększających się rozcieńczeniach, ale pozostającymi powyżej 1 log przy rozcieńczeniu 1/128. W przypadku pozostałych szczepów bakteryjnych, zmniejszenie redukcji po czasie kontaktu 1 godziny zaobserwowano tylko dla rozcieńczeń od 1/64 do 1/128. Po 4-godzinnym czasie kontaktu redukcje osiągnęły wartości ≥ 5 log dla wszystkich testowanych szczepów Gram-ujemnych.

Klindamycyna miała znaczący efekt bakteriobójczy na bakterie Gram-ujemne, ale tylko przy najniższych testowanych rozcieńczeniach (1/2 i 1/4). Przy wyższych rozcieńczeniach zaobserwowano dramatyczny spadek aktywności bakteriobójczej.

Jak wyniki badań wpływają na praktykę kliniczną?

Jakie znaczenie mają te wyniki dla praktyki klinicznej? Potencjalnie bardzo duże. Brak skuteczności miejscowo stosowanych antybiotyków może być wyjaśniony drogą podania, a zatem warunkami kontaktu między mikroorganizmami a stosowanymi antybiotykami. W leczeniu miejscowym stężenia mogą być nawet 30 razy wyższe niż przy stosowaniu ogólnoustrojowym, ale czas kontaktu jest znacznie krótszy. Przy tych wyższych stężeniach leczenie miejscowe musi wykazywać aktywność bakteriobójczą, co czyni je podobnymi do antyseptyków.

Szerokie spektrum i szybka aktywność bakteriobójcza kombinacji NPN mogą prowadzić do szybszego złagodzenia objawów, jednocześnie zwalczając większość bakterii zaangażowanych w infekcje pochwy, w tym przypadki, gdy etiologie są mieszane. Potrzebne są więcej badań klinicznych oceniających jej skuteczność, a także wpływ tego szerokiego spektrum na nawrotowość infekcji lub na biofilmy, aby lepiej zdefiniować jej rolę terapeutyczną.

Co ciekawe, pozytywna interakcja odnotowana przy różnych połączonych mechanizmach działania prawdopodobnie przyczynia się do szybkiej i silnej aktywności bakteriobójczej kombinacji NNP. Aktywność bakteriobójcza polimyksyny B polega na produkcji reaktywnych form tlenu, powodując uszkodzenia DNA, białek i lipidów. Polimyksyny są aktywne przeciwko większości członków rodziny Enterobacteriaceae, ale także przeciwko powszechnym niefermentującym bakteriom Gram-ujemnym, takim jak Pseudomonas aeruginosa. Neomycyna, jako aminoglikozyd, wiąże się z 16S rRNA i hamuje syntezę białek. Neomycyna wykazuje szerokie spektrum aktywności wobec tlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.

Czy obecne metody leczenia osiągają pełny potencjał?

Badanie to stanowi pierwsze in vitro wykazanie obecnych ograniczeń leczenia miejscowego opartego na stosowaniu metronidazolu lub klindamycyny, czy to w związku z pojawieniem się oporności, czy też z właściwościami przeciwbakteryjnymi tych antybiotyków, biorąc pod uwagę ich spektrum działania i drogę podania.

Wyniki te są zgodne z opublikowanymi danymi klinicznymi dotyczącymi ryzyka braku skuteczności i nawrotów choroby związanych z leczeniem metronidazolem lub klindamycyną. Są one również zgodne z wartością leczenia miejscowego NPN, charakteryzującego się szerokim spektrum przeciwbakteryjnym w połączeniu z szybkim działaniem bakteriobójczym, wykazującym wysoką skuteczność kliniczną przeciwko zapaleniu pochwy zakaźnego pochodzenia.

W warunkach klinicznych ta kombinacja antybiotyk/lek przeciwgrzybiczy wykazała wysoką skuteczność kliniczną przeciwko różnym rodzajom zapalenia pochwy zakaźnego pochodzenia, w tym zakażeniom bakteryjnym (BV i AV), ale także kandydozie sromu i pochwy oraz zakażeniom mieszanym.

Jak zwalczać rosnącą oporność na antybiotyki?

Warto zauważyć, że w ostatnich latach oporność na antybiotyki wzrosła, podczas gdy zidentyfikowano mniej nowych antybiotyków. W niedawnym badaniu wśród kobiet w wieku rozrodczym, dziewięć z sześćdziesięciu izolatów bakteryjnych (15%) stanowił S. aureus, z czego siedem było opornych na metycylinę (MRSA), a pięć opornych na klindamycynę. W innym badaniu, wśród 259 izolatów MRSA z różnych części ciała, tylko 8% było opornych na neomycynę. W tym kontekście istnieje zwiększone zainteresowanie terapią kombinacją antybiotyków, ponieważ może być ona związana ze zmniejszoną nabytą opornością na leki, efektami synergistycznymi lub odmłodzeniem leku.

Wysoka i szybka skuteczność NPN może być zatem wyjaśniona addytywnym i/lub synergistycznym efektem trzech aktywnych składników, w przeciwieństwie do komparatorów, które składały się tylko z metronidazolu lub klindamycyny. W rzeczywistości, kombinacja neomycyna-polimyksyna B wykazała synergistyczną aktywność in vitro przeciwko patogenom Gram-ujemnym i Gram-dodatnim, w tym S. aureus. Leczenie kombinowane może być bardzo cenne, w szczególności do leczenia opornego lub nawracającego zakażenia pochwy.

Czy kombinacja NPN to nowa era w leczeniu zakażeń pochwy?

Czy kombinacja NPN może być przyszłością leczenia zakażeń pochwy? Badacze sugerują, że potrzebne są dalsze badania kliniczne, uwzględniające lokalne aspekty farmakodynamiczne i prawdopodobną aktywność bakteriobójczą ocenianych antybiotyków. Niemniej jednak, wyniki te dostarczają podstaw dla przyszłych badań i mogą pomóc wyjaśnić niektóre niedociągnięcia obecnych metod leczenia oraz wartość alternatywnych podejść, szczególnie w odniesieniu do podawania miejscowego.

Oryginalność pracy polega na określeniu aktywności bakteriobójczej w obecności wysokiego obciążenia białkowego (symulującego płyn pochwowy) podczas krótkiego czasu kontaktu, z początkowo wysokimi i szybko malejącymi dawkami ocenianych antybiotyków, naśladującymi dynamiczne warunki aplikacji dopochwowej, z początkowo wysokimi i szybko malejącymi stężeniami antybiotyków. Przyszłe badania mogą dalej charakteryzować synergistyczną aktywność kombinacji NPN i jej implikacje kliniczne, zwłaszcza w odniesieniu do ryzyka oporności po leczeniu.

Podsumowanie

Zakażenia pochwy, w tym bakteryjna waginoza (BV) i aerobowe zapalenie pochwy (AV), są powszechnymi schorzeniami dotykającymi 23-29% kobiet. Obecnie stosowane terapie, oparte głównie na metronidazolu i klindamycynie, charakteryzują się wysokim wskaźnikiem niepowodzeń i nawrotów, sięgającym nawet 80%. Nowe badania in vitro wykazały, że kombinacja neomycyna-polimyksyna B-nystatyna (NPN) może stanowić przełom w leczeniu tych infekcji. NPN wykazuje szerokie spektrum działania bakteriobójczego, skutecznego zarówno wobec bakterii tlenowych jak i beztlenowych, z wysoką aktywnością już po godzinie kontaktu. W przeciwieństwie do standardowych terapii, kombinacja NPN jest skuteczna w zwalczaniu większości patogenów odpowiedzialnych za infekcje pochwy, w tym przypadków mieszanych. Wyniki badań sugerują, że szybka i silna aktywność bakteriobójcza NPN może prowadzić do skuteczniejszego leczenia i zmniejszenia ryzyka nawrotów, szczególnie w kontekście rosnącej oporności na antybiotyki.

Bibliografia

Feuillolay Catherine, Salvatico Sylvie, Escola Julie, Quioc-Salomon Barbara, Carrois Frédéric and Roques Christine. In Vitro Bactericidal Activity of a Neomycin-Polymyxin B-Nystatin Combination Compared to Metronidazole and Clindamycin Against the Main Bacteria Involved in Bacterial Vaginosis and Aerobic Vaginitis. Pharmaceuticals 2025, 18(3), 1095-1104. DOI: https://doi.org/10.3390/ph18030340.