Czy nowa technologia uwalniania antybiotyków rewolucjonizuje leczenie infekcji?
Badanie kohortowe przeprowadzone na modelu przedklinicznym oceniło farmakokinetykę nowego, biodegradowalnego systemu dostarczania antybiotyków – CarboCell G/C, zaprojektowanego do leczenia infekcji ortopedycznych. System ten składa się z estrów węglowodanowych, trójglicerydów i rozpuszczalnika, umożliwiając precyzyjną aplikację antybiotyków przez cienkie igły bezpośrednio do miejsca zakażenia.
Badanie przeprowadzono na czterech świniach (krzyżówka duńskiej rasy landrace, duńskiej duroc i duńskiej yorkshire) o średniej wadze 57 kg, którym dokonano iniekcji 1,5 ml preparatu CarboCell G/C (zawierającego 25 mg gentamycyny i 95 mg klindamycyny) do kości gąbczastej przynasady piszczelowej. Zastosowano technikę mikrodializy do monitorowania stężeń antybiotyków w różnych lokalizacjach: 5 mm i 10 mm od miejsca iniekcji w kości gąbczastej, w tkance podskórnej oraz w osoczu. Procedurę przeprowadzono obustronnie na tylnych kończynach, co pozwoliło na pobranie próbek z ośmiu kości piszczelowych u czterech zwierząt. Próbki pobierano przez 12 godzin, a analiza chemiczna została przeprowadzona przy użyciu chromatografii cieczowej sprzężonej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS).
Jakie wyniki osiąga innowacyjny system CarboCell G/C?
Wyniki wykazały, że CarboCell G/C zapewnia wysokie i przedłużone uwalnianie gentamycyny i klindamycyny w tkance kostnej przy minimalnym przedostawaniu się leków do krążenia ogólnoustrojowego. W kości gąbczastej maksymalne stężenia (Cmax) osiągnęły 471-524 μg/ml dla gentamycyny i 681-788 μg/ml dla klindamycyny. Po 12 godzinach stężenia utrzymywały się na poziomie 126-321 μg/ml dla gentamycyny i 255-594 μg/ml dla klindamycyny. Natomiast stężenia w tkance podskórnej i osoczu były ponad 500-krotnie niższe niż w kości gąbczastej, co wskazuje na skuteczną miejscową retencję antybiotyków.
Osiągnięte stężenia znacząco przekraczają minimalne stężenia hamujące (MIC) dla szczepów Staphylococcus aureus (klindamycyna 0,25 μg/ml i gentamycyna 2 μg/ml), a także przewyższają minimalne stężenia do eradykacji biofilmu (MBEC) dla różnych szczepów klinicznych S. aureus. Jest to istotne, ponieważ biofilmy bakteryjne są trudne do zwalczenia konwencjonalną antybiotykoterapią systemową.
Warto zauważyć, że stężenia klindamycyny były wyższe niż gentamycyny w kości gąbczastej, co prawdopodobnie wynika z wyższej zawartości klindamycyny w preparacie. Z kolei stężenia gentamycyny były nieco wyższe w tkance podskórnej i osoczu, co może być związane z jej bardziej hydrofilnym charakterem, ułatwiającym transport do krążenia systemowego, mimo że w CarboCell gentamycyna jest połączona z dokuzynianiem w celu zwiększenia jej lipofilności i rozpuszczalności.
- Wysokie stężenia antybiotyków w kości: 471-524 μg/ml gentamycyny i 681-788 μg/ml klindamycyny
- Minimalne przedostawanie się do krążenia ogólnoustrojowego (ponad 500-krotnie niższe stężenia w osoczu)
- Przedłużone uwalnianie przez co najmniej 12 godzin
- Stężenia przekraczające MIC dla Staphylococcus aureus oraz MBEC dla biofilmów bakteryjnych
- Stabilność pozycyjna depozytu zapewniająca precyzyjne dawkowanie
Czy stabilność depozytu może zmienić obecne standardy?
Badanie wykazało, że CarboCell jako nośnik kontroluje profil uwalniania antybiotyków głównie poprzez utrudnioną dyfuzyjność, minimalizując gwałtowne uwalnianie, które jest wyzwaniem dla obecnych technologii. Potwierdzono również stabilność pozycyjną wstrzykniętego depozytu CarboCell, co jest kluczowe dla zapewnienia dokładnego dawkowania. W porównaniu z innymi badaniami wykorzystującymi bezpośrednią iniekcję antybiotyków do kości (np. badanie z wankomycyną, gdzie zastosowano około 5-krotnie wyższą dawkę), CarboCell G/C wykazał bardziej stabilny i przedłużony profil uwalniania, podkreślając znaczenie odpowiedniego nośnika w kontrolowaniu kinetyki uwalniania antybiotyku.
Wcześniejsze badania wykazały skuteczność terapeutyczną CarboCell G/C w modelu zapalenia kości związanego z implantem u świń, gdzie preparat wyeliminował Staphylococcus aureus u wszystkich dziewięciu leczonych świń bez stosowania dodatkowych antybiotyków systemowych. Analizy histologiczne wykazały aktywne gojenie i reorganizację kości po 3 tygodniach.
- Długoterminowa toksykologia miejscowa systemu CarboCell
- Szybkość rozkładu i wchłaniania depozytu w organizmie
- Wpływ miejscowej odpowiedzi immunologicznej na działanie bakteriobójcze
- Oddziaływanie na gojenie złamań i osteointegrację implantów
- Czas wyczerpania antybiotyków z depozytu
Dotychczasowe badania (do 3 tygodni) nie wykazały oznak reakcji immunologicznych u zwierząt.
Jakie wyzwania i perspektywy niesie dalsze badanie?
Istotnym aspektem, który wymaga dalszych badań, jest długoterminowa toksykologia miejscowa i szybkość rozkładu depozytu. Nie jest pewne, czy (krótko- lub długoterminowa) miejscowa odpowiedź immunologiczna może wpływać na działanie bakteriobójcze, miejscowe stężenia związków, gojenie potencjalnego złamania lub osteointegrację implantów. Chociaż nie zaobserwowano oznak reakcji immunologicznych u myszy i świń po 3 tygodniach, konieczne są badania długoterminowe, w tym dokładne oszacowanie, kiedy depozyt zostanie wyczerpany z antybiotyków i kiedy sam depozyt zostanie wchłonięty.
Badanie to dostarcza cennych danych farmakokinetycznych in vivo dotyczących nowej formulacji antybiotykowej CarboCell G/C, wspierając potencjalne korzyści z ulepszonych systemów miejscowego dostarczania antybiotyków o elastycznym sposobie podawania w kościach i tkankach miękkich jako integralny element przyszłych strategii terapeutycznych w leczeniu infekcji ortopedycznych.
Podsumowanie
Badanie przedkliniczne na modelu zwierzęcym oceniło innowacyjny system dostarczania antybiotyków CarboCell G/C, przeznaczony do leczenia infekcji ortopedycznych. System ten, składający się z biodegradowalnych estrów węglowodanowych, trójglicerydów i rozpuszczalnika, umożliwia precyzyjną aplikację antybiotyków bezpośrednio do miejsca zakażenia w kości. W badaniu na czterech świniach zastosowano iniekcję preparatu zawierającego gentamycynę i klindamycynę do kości gąbczastej piszczelowej, monitorując stężenia leków przez 12 godzin metodą mikrodializy. Wyniki wykazały, że CarboCell G/C zapewnia wysokie i przedłużone uwalnianie antybiotyków w tkance kostnej przy minimalnym przedostawaniu się do krążenia ogólnoustrojowego. Maksymalne stężenia osiągnęły 471-524 μg/ml dla gentamycyny i 681-788 μg/ml dla klindamycyny w kości gąbczastej, przy stężeniach w osoczu ponad 500-krotnie niższych. Osiągnięte wartości znacząco przekraczają minimalne stężenia hamujące dla Staphylococcus aureus oraz minimalne stężenia do eradykacji biofilmu bakteryjnego. System kontroluje profil uwalniania głównie poprzez utrudnioną dyfuzyjność, zapewniając stabilność pozycyjną depozytu. Wcześniejsze badania potwierdziły skuteczność terapeutyczną preparatu w eliminacji infekcji kostnych bez konieczności stosowania dodatkowych antybiotyków systemowych. Autorzy wskazują na potrzebę dalszych badań dotyczących długoterminowej toksykologii miejscowej, szybkości rozkładu depozytu oraz potencjalnego wpływu odpowiedzi immunologicznej na skuteczność terapii. CarboCell G/C stanowi obiecującą alternatywę dla konwencjonalnych metod leczenia infekcji ortopedycznych, oferując precyzyjne i kontrolowane dostarczanie antybiotyków bezpośrednio do miejsca zakażenia.
