Czy klindamycyna rewolucjonizuje leczenie infekcji kości i stawów?

Czy klindamycyna rewolucjonizuje leczenie infekcji kości i stawów?

Infekcje kości i stawów stanowią istotne wyzwanie terapeutyczne, z szacowaną częstością występowania około 70 przypadków na 100 000 mieszkańców rocznie we Francji. Pomimo postępów w leczeniu, nadal wiążą się z około 20% ryzykiem niepowodzenia terapii, 5% śmiertelnością oraz znaczącym pogorszeniem jakości życia u 40% pacjentów, którzy przeżyli. Odpowiedzią na te wyzwania było utworzenie we Francji w 2008 roku krajowej sieci ośrodków referencyjnych do leczenia złożonych infekcji kości i stawów (CRIOAc). Nowe badanie przeprowadzone w jednym z takich ośrodków dostarcza interesujących danych na temat skuteczności monoterapii klindamycyną w porównaniu z terapią skojarzoną.

Klindamycyna to antybiotyk z grupy linkozamidów, który wykazuje działanie przeciwbakteryjne poprzez wiązanie się z podjednostką 50S rybosomu, hamując syntezę białek w organizmach tlenowych Gram-dodatnich i beztlenowych. Jej korzystny profil farmakokinetyczny, w tym 90% biodostępność doustna, doskonała penetracja do tkanki kostnej oraz skuteczna aktywność wewnątrzkomórkowa przeciwko wewnątrzkostnym rezerwuarom bakteryjnym, czyni ją cenną opcją w leczeniu infekcji kości i stawów. “Klindamycyna stanowi wartościową alternatywę w leczeniu zakażeń kości i stawów, szczególnie gdy inne opcje terapeutyczne są ograniczone z powodu alergii lub interakcji lekowych” – podkreślają autorzy badania.

W praktyce klinicznej klindamycyna jest często stosowana w schematach skojarzonych, szczególnie z ryfampicyną. Jednak niedawne badania wykazały znaczące obniżenie stężeń klindamycyny w surowicy przy jednoczesnym podawaniu ryfampicyny, co wynika z indukcji enzymów wątrobowych. Mimo tej interakcji farmakokinetycznej, skuteczność kliniczna wydaje się być zachowana, a kombinacja ta jest nadal zalecana przez francuskie wytyczne. Jednocześnie strategie zarządzania antybiotykoterapią zalecają minimalizowanie niepotrzebnych kombinacji antybiotyków, aby ograniczyć rozwój oporności bakteryjnej.

Jakie były założenia badania i profil pacjenta?

Badacze z Uniwersyteckiego Szpitala w Tours przeprowadzili monocentryczne badanie obserwacyjne na grupie 137 pacjentów leczonych z powodu infekcji kości i stawów w latach 2014-2019. Pacjenci otrzymywali klindamycynę w monoterapii (88 osób) lub w połączeniu z co najmniej jednym innym antybiotykiem (49 osób). W grupie terapii skojarzonej najczęściej stosowanymi dodatkowymi antybiotykami były fluorochinolony (20 pacjentów) i ryfampicyna (14 pacjentów).

Klindamycyna była podawana doustnie w dawce 600 mg trzy razy dziennie (lub cztery razy dziennie, jeśli BMI>30 kg/m²), jako doustna kontynuacja po początkowym 7-10-dniowym kursie empirycznej terapii dożylnej kombinacją piperacyliny z tazobaktamem i linezolidem.

Badana populacja składała się głównie z mężczyzn (72,3%), z medianą wieku 66 lat. Pacjenci mieli liczne choroby współistniejące, z medianą skorygowanego wskaźnika Charlson wynoszącą 6. Niemal połowa badanych chorowała na cukrzycę, 41,6% aktywnie paliło tytoń, a 35% zgłaszało nadmierne spożycie alkoholu. Co istotne, przewlekłe zatrucie alkoholem i ciężka choroba wątroby były znacznie częstsze w grupie terapii skojarzonej.

Większość infekcji (134/137) była zlokalizowana w jednym miejscu, głównie w kończynach dolnych. Zakażenia związane z urządzeniami medycznymi były najczęstsze (84/137), przy czym infekcje protez stawowych stanowiły ponad połowę tych przypadków (45/84). Zakażenia stopy cukrzycowej były stosunkowo rzadkie (9/137). Większość przypadków stanowiły infekcje przewlekłe (101/137, 73,7%), trwające dłużej niż miesiąc.

Staphylococcus aureus był najczęściej izolowanym patogenem (59,1%), następnie koagulazo-ujemne gronkowce (29,2%) i Cutibacterium sp. (14,6%). Infekcje wielobakteryjne zaobserwowano w 39/137 przypadkach. Wszystkie szczepy były wrażliwe na klindamycynę. Warto zauważyć, że koagulazo-ujemne gronkowce wykazywały oporność na erytromycynę – jeden poprzez pompę wypływu, a drugi poprzez indukowalny fenotyp MLS_b. Oba szczepy oporne na erytromycynę były leczone monoterapią klindamycyną.

Interwencję chirurgiczną przeprowadzono u 92,7% pacjentów, głównie w formie oczyszczenia rany (55%), z zachowaniem implantu, jeśli było to konieczne. Mediana czasu leczenia wynosiła 42 dni.

Czy monoterapia klindamycyną okazuje się lepsza?

Najważniejszym odkryciem badania było to, że niepowodzenie leczenia występowało znacznie częściej w grupie terapii skojarzonej w porównaniu z grupą monoterapii: 51% vs 18,2% (p<0,001). Czy to możliwe, że mniej znaczy więcej w przypadku terapii klindamycyną? Jakie czynniki mogły wpłynąć na tę zaskakującą różnicę w skuteczności?

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 438 dni (SD: 415), u 41 pacjentów wystąpiło niepowodzenie leczenia: 31 klinicznych, 15 mikrobiologicznych i 11 radiologicznych niepowodzeń. Niepowodzenie leczenia było znacznie częstsze w grupie terapii skojarzonej w porównaniu z grupą monoterapii.

Analiza jednoczynnikowa zidentyfikowała chorobę tętnic obwodowych (OR=2,83; 95% CI, 1,11-7,29; p=0,03), przewlekłą chorobę układu oddechowego (OR=2,72; 95% CI, 1,13-6,53; p=0,02) i marskość wątroby (OR=4,41; 95% CI, 1,37-15,51; p=0,01) jako czynniki znacząco związane z niepowodzeniem leczenia. Te zależności nie utrzymały się jednak w analizie wieloczynnikowej i skorygowanej. Niedożywienie było konsekwentnie związane z niepowodzeniem leczenia we wszystkich modelach analitycznych, z ilorazem szans wynoszącym aż 11,83 w modelach wieloczynnikowych (95% CI, 1,61-118,87; p=0,02).

Wśród wyjściowych charakterystyk infekcji, poziom białka C-reaktywnego (CRP) (OR=1,01; 95% CI, 1,00-1,01; p=0,008) i gorączka (OR=3,11; 95% CI, 1,47-6,71; p=0,003) były znacząco związane z niepowodzeniem leczenia, choć tylko gorączka pozostała istotna w modelach wieloczynnikowych i skorygowanych.

Monoterapia klindamycyną była silnie związana z korzystnym wynikiem leczenia, z konsistentnymi rezultatami w analizach wieloczynnikowych (OR=0,19; 95% CI, 0,06-0,51; p=0,001) i skorygowanych (OR=0,18; 95% CI, 0,07-0,46; p<0,001). Aby dokładniej zbadać tę zależność, przeprowadzono analizę IPTW (inverse propensity of treatment weighting) w celu oceny parametrów i możliwych obciążeń odpowiedzialnych za wybór monoterapii klindamycyną zamiast terapii skojarzonej. Monoterapia pozostała znacząco związana z korzystnymi wynikami w modelu IPTW (OR=0,36; 95% CI, 0,17-0,76; p=0,008).

Jak podgrupy terapii i zdarzenia niepożądane wpływają na wyniki?

Analiza podgrup powszechnych schematów terapii skojarzonej nie wykazała zwiększonego ryzyka niepowodzenia przy stosowaniu klindamycyny z ryfampicyną, podczas gdy połączenie klindamycyny z fluorochinolonem wiązało się z wyższymi wskaźnikami niepowodzenia. Druga analiza podgrup skupiła się na 31 pacjentach z infekcjami protez stawowych leczonych metodą DAIR (debridement, antibiotic and implant retention). Niepowodzenie leczenia wystąpiło u 20% pacjentów w grupie monoterapii i 73% pacjentów w grupie terapii skojarzonej (p=0,012).

Zdarzenia niepożądane zgłoszono u 12 pacjentów, w tym reakcje nadwrażliwości (n=5), zdarzenia żołądkowo-jelitowe (n=4) – w tym dwa przypadki zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridioides difficile – oraz trzy przypadki ostrej niewydolności nerek. Co istotne, zdarzenia niepożądane były znacznie częstsze w grupie terapii skojarzonej (16,3% vs 4,5%, p=0,04).

Monoterapia była związana ze zmniejszonym ryzykiem zdarzeń niepożądanych w analizie jednoczynnikowej (OR=0,24; 95% CI, 0,06-0,82; p=0,03), choć zależność ta nie została potwierdzona w modelach wieloczynnikowych ani IPTW.

“Nasze wyniki sugerują, że monoterapia klindamycyną może być bezpieczną i skuteczną alternatywą leczenia mniej ciężkich infekcji kości i stawów (CRP<100 mg/L, brak gorączki) u pacjentów z mniejszą liczbą chorób współistniejących” – podsumowują autorzy badania.

Jak dotychczasowe badania wpisują się w ten model leczenia?

Choć badanie miało charakter retrospektywny, a więc istnieje ryzyko obciążenia przez wskazanie (confounding by indication), przeprowadzona analiza IPTW potwierdziła solidność wyników. Pacjenci leczeni schematem skojarzonym wykazywali nieco wyższe wskaźniki chorób współistniejących w porównaniu z osobami otrzymującymi monoterapię, zwłaszcza w przypadku przewlekłej choroby wątroby i przewlekłego alkoholizmu. Ponadto grupa terapii skojarzonej miała do czynienia z cięższymi i bardziej złożonymi infekcjami, o czym świadczą znacznie wyższe poziomy CRP i trend wyższej częstości występowania gorączki.

Innym czynnikiem potencjalnie przyczyniającym się do wysokiego wskaźnika niepowodzeń w grupie terapii skojarzonej był stosunkowo krótki czas leczenia. W badanej kohorcie mediana czasu leczenia wynosiła 42 dni, niezależnie od obecności implantu. Badanie DATIPO wykazało wyższy wskaźnik niepowodzeń w infekcjach protez stawowych leczonych przez 6 tygodni w porównaniu z 12 tygodniami, z różnicą w ryzyku utrzymującej się infekcji (grupa 6-tygodniowa versus grupa 12-tygodniowa) wynoszącą 8,7 punktów procentowych (95% CI, 1,8-15,6).

Co ciekawe, wyniki badania są zgodne z wcześniejszymi pracami potwierdzającymi skuteczność monoterapii klindamycyną. Pontifex i McNaught jako pierwsi opisali monoterapię klindamycyną w infekcjach kości i stawów w serii 12 przypadków, z tylko 2 niepowodzeniami leczenia, 5 sukcesami z powikłaniami i 5 całkowitymi sukcesami. Pacjenci ci byli leczeni dawkami niższymi niż stosowane obecnie: 150 mg cztery razy dziennie w porównaniu z 600 mg trzy lub cztery razy dziennie w obecnym badaniu. Późniejsze dane zostały potwierdzone na modelu króliczym zapalenia kości wywołanego przez S. aureus, leczonego klindamycyną w monoterapii, z odsetkiem wyleczeń wynoszącym 84%.

Courjon i wsp. opublikowali badanie kohortowe dotyczące leczenia infekcji kości i stawów opartego na klindamycynie. W tej kohorcie 133 pacjentów tylko 15 otrzymało klindamycynę w monoterapii, i nie stwierdzono istotnych różnic w niepowodzeniu leczenia. Badania in vitro wykazały silne wewnątrzkomórkowe działanie bakteriobójcze klindamycyny przeciwko S. aureus, z redukcją -5,2 log₁₀ cfu/10⁵ komórek, co sugeruje, że może ona stanowić skuteczne leczenie infekcji kości i stawów sama w sobie.

Nowsze badanie porównujące terapię opartą na ryfampicynie z krótkoterminowym (5-dniowym) schematem ryfampicyny, a następnie monoterapią klindamycyną w leczeniu infekcji protez stawowych metodą DAIR wykazało porównywalną lub nawet lepszą skuteczność schematu opartego na klindamycynie, osiągając 91% wskaźnik wyleczenia. Rola ryfampicyny w tych infekcjach jest coraz częściej kwestionowana: podczas gdy niektóre badania potwierdzają jej stosowanie w terapii skojarzonej, szczególnie w infekcjach protez stawowych wywołanych przez S. aureus leczonych metodą DAIR, niedawne meta-analizy nie potwierdziły jej korzyści dla wszystkich patogenów i wykazały jedynie marginalną poprawę wskaźników powodzenia w przypadku infekcji protez stawowych wywołanych przez S. aureus.

Podobna lub nawet lepsza skuteczność monoterapii może wynikać z mniejszej liczby zdarzeń niepożądanych, a przede wszystkim z mniejszej liczby interakcji międzylekowych. Jak wykazano w badaniu, zdarzenia niepożądane podczas leczenia infekcji kości i stawów występowały rzadko w grupie leczonej klindamycyną i makrolidami. Interakcja lekowa klindamycyny z ryfampicyną jest dobrze udokumentowana – indukcja CYP3A4 przez ryfampicynę odpowiada za znaczne zwiększenie klirensu klindamycyny i zmniejszenie jej ekspozycji w infekcjach kości i stawów. Wpływ kliniczny tej interakcji nie jest jednoznacznie określony, ale może prowadzić do niepowodzenia klinicznego, czego nie potwierdzono w tym badaniu.

Czy przyszłość należy do monoterapii klindamycyną?

Klindamycyna w monoterapii wydaje się być bezpieczną i skuteczną alternatywą leczenia mniej ciężkich infekcji kości i stawów u pacjentów z mniejszą liczbą chorób współistniejących. Wyniki te wspierają stosowanie klindamycyny jako samodzielnej terapii w odpowiednich kontekstach klinicznych i podkreślają potrzebę przeprowadzenia prospektywnych badań w celu potwierdzenia jej skuteczności i bezpieczeństwa.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone we francuskim ośrodku referencyjnym wykazało, że monoterapia klindamycyną może być skuteczniejszą opcją w leczeniu infekcji kości i stawów niż terapia skojarzona. W grupie 137 pacjentów zaobserwowano znacząco niższy odsetek niepowodzeń leczenia w grupie monoterapii (18,2%) w porównaniu z terapią skojarzoną (51%). Klindamycyna, dzięki swojemu korzystnemu profilowi farmakokinetycznemu, wysokiej biodostępności i dobrej penetracji do tkanki kostnej, okazała się szczególnie skuteczna w leczeniu mniej ciężkich infekcji. Najczęstszym patogenem był Staphylococcus aureus (59,1%), a mediana czasu leczenia wynosiła 42 dni. Istotnym czynnikiem ryzyka niepowodzenia leczenia okazało się niedożywienie. Zdarzenia niepożądane występowały rzadziej w grupie monoterapii (4,5%) niż w grupie terapii skojarzonej (16,3%). Wyniki badania sugerują, że monoterapia klindamycyną może być bezpieczną i skuteczną opcją terapeutyczną, szczególnie u pacjentów z mniej ciężkimi infekcjami i mniejszą liczbą chorób współistniejących.