Klindamycyna chroni mózg po operacjach – przełomowe odkrycie w neurochirurgii

Czy klindamycyna to przyszłość neurochirurgii?

Najnowsze badania wskazują na potencjalne neuroprotekcyjne właściwości klindamycyny u pacjentów po zabiegach neurochirurgicznych. Badanie przeprowadzone w Szpitalu Głównym Uniwersytetu w Aleksandrii wykazało, że dodanie klindamycyny do standardowej profilaktyki antybiotykowej może znacząco zmniejszać wtórne uszkodzenia neuronów po operacjach neurochirurgicznych.

Zabiegi neurochirurgiczne stanowią kluczowe interwencje w leczeniu schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, jednak wiążą się z ryzykiem powikłań, takich jak apoptoza neuronów i infekcje OUN. Według danych globalnych, schorzenia i urazy neurologiczne dotykają około 22,6 miliona osób rocznie, z czego 13,8 miliona wymaga interwencji chirurgicznych. Operacje mogą powodować ostre uszkodzenie mózgu, które wywołuje kaskadę procesów biochemicznych prowadzących do utraty integralności i funkcji neuronów. Utrzymujący się stan zapalny po operacji, spowodowany urazem, infekcją lub odpowiedzią autoimmunologiczną, aktywuje wewnętrzne i zewnętrzne szlaki apoptozy w neuronach, prowadząc do ich uszkodzenia. Aktywowane mikroglej i astrocyty uwalniają cytokiny prozapalne (IL-1β, TNF-α, IL-6), reaktywne formy tlenu i tlenek azotu, które mogą zaburzać funkcje neuronów, uszkadzać DNA i upośledzać aktywność mitochondrialną.

Jakie mechanizmy stoją za neuroprotekcją klindamycyny?

W modelach zwierzęcych wykazano, że ryfampicyna, klindamycyna i daptomycyna zmniejszają stan zapalny, śmiertelność, uszkodzenia neuronów oraz długoterminowe następstwa neurologiczne. W porównaniu z antybiotykami β-laktamowymi, te antybiotyki lepiej zapobiegają aktywacji mikrogleju i chronią tkankę nerwową. Szczególnie ryfampicyna wykazała działanie neuroprotekcyjne w modelach zwierzęcych zarówno trwałego, jak i przemijającego ogniskowego niedokrwienia mózgu. Jednak nadal trwa debata, czy ryfampicyna aktywuje glukokortykoidy i czy jej korzystne efekty wynikają z hamowania uwalniania prozapalnych/toksycznych produktów bakteryjnych, czy bezpośredniego działania immunosupresyjnego. W przeciwieństwie do tego, neuroprotekcyjne właściwości klindamycyny zostały potwierdzone w badaniach przedklinicznych pomimo braku działania immunosupresyjnego.

Klindamycyna, będąca chemiczną pochodną linkomycyny, działa przeciwko beztlenowym bakteriom Gram-ujemnym i tlenowym bakteriom Gram-dodatnim. Jej główny mechanizm działania polega na wiązaniu się z podjednostką 50S rybosomu, co hamuje syntezę białek bakteryjnych. Choć penetracja klindamycyny do płynu mózgowo-rdzeniowego jest uważana za słabą, badania przedkliniczne wykazały, że jej stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągały średnio 20,5% stężeń w surowicy i były wyższe niż stężenia niezbędne do zahamowania większości bakterii Gram-dodatnich.

Wcześniejsze badania wykazały, że połączenie ceftriaksonu z klindamycyną poprawia przeżywalność poprzez hamowanie infekcji, odpowiedzi zapalnej, stresu oksydacyjnego i infiltracji neutrofilów. Badanie przeprowadzone na myszach z użyciem antybiotyku hamującego syntezę białek, należącego do tej samej klasy co klindamycyna, wykazało zmniejszoną śmiertelność i uszkodzenia neuronów w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych wywołanym przez pneumokoki w porównaniu z antybiotykiem β-laktamowym ceftriaksonem. Dodanie klindamycyny do terapii β-laktamowej wiązało się ze zmniejszoną śmiertelnością (15% vs 39%) w innym retrospektywnym badaniu przeprowadzonym na 84 dorosłych pacjentach z ciężkim inwazyjnym zakażeniem paciorkowcami grupy A (GAS.

W przeprowadzonym badaniu wykorzystano neuronospecyficzną enolazę (NSE) i neurotensynę (NT) jako główne markery oceny skuteczności leczenia. NSE jest enzymem glikolitycznym zlokalizowanym głównie w neuronach i komórkach neuroektodermalnych, służącym jako marker uszkodzenia neuronów. Jest obiecującym markerem uszkodzenia mózgu i powrotu do zdrowia po neurochirurgii. Jego zwiększone stężenie można zmierzyć w płynie mózgowo-rdzeniowym i krwi obwodowej po uszkodzeniu neuronów, co stanowi wiarygodny laboratoryjny wskaźnik stopnia uszkodzenia komórek mózgu i może pozwolić na wczesne przewidywanie wyników.

Czy badania kliniczne potwierdzają korzyści klindamycyny?

Przeprowadzone badanie miało na celu porównanie wpływu klindamycyny na neuroprotekcję i zapobieganie powikłaniom neurologicznym po neurochirurgii z wynikami standardowej terapii składającej się z antybiotyku β-laktamowego, ceftriaksonu, jako profilaktycznego pooperacyjnego protokołu antybiotykowego. NSE i NT zostały wykorzystane jako główne punkty końcowe do wykrywania rokowania i uszkodzeń neuronalnych u pacjentów, podczas gdy wyniki GCS i SOFA posłużyły jako drugorzędne punkty końcowe.

W prospektywnym, jednoośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, podwójnie zaślepionym badaniu wzięło udział 44 pacjentów po neurochirurgii. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: kontrolnej (otrzymującej standardową profilaktykę antybiotykową z ceftriaksonem) oraz eksperymentalnej (otrzymującej ceftriakson z klindamycyną). Charakterystyka wyjściowa pacjentów, w tym dane demograficzne, choroby współistniejące, historia medyczna, interwencje chirurgiczne i parametry życiowe, była zrównoważona w obu grupach.

Wyniki badania wykazały, że w grupie klindamycyny poziomy NSE w surowicy znacząco się obniżyły w porównaniu z wartościami wyjściowymi (p = 0,0001), podczas gdy w grupie kontrolnej zmiana nie była istotna statystycznie (p = 0,3534). Co więcej, poziomy NSE mierzone po 72 godzinach były znacząco niższe w grupie klindamycyny (10,01 ± 1,64 ng/ml) w porównaniu z grupą kontrolną (23,77 ± 11,75 ng/ml), z istotną różnicą statystyczną (p = 0,0001). Podobnie, poziomy NT po 72 godzinach były znacząco niższe w grupie klindamycyny (4,5 ± 2,8 pg/ml) w porównaniu z grupą kontrolną (8,29 ± 7,97 pg/ml), z istotną różnicą statystyczną (p = 0,0418).

Analiza wykazała również ujemną korelację między poziomami NSE a wynikami GCS po 72 godzinach (r = -0,31, p = 0,03), co sugeruje, że niższe poziomy NSE wiążą się z lepszym stanem neurologicznym pacjentów. Liczba białych krwinek była również znacząco niższa w grupie klindamycyny (14,58 ± 5,49 × 10³/µl) w porównaniu z grupą kontrolną (18,78 ± 5,05 × 10³/µl), co wskazuje na zmniejszenie stanu zapalnego (p = 0,004).

Jakie wyzwania i kierunki badań przed nami?

Choć nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w wynikach GCS między grupami, zanotowano tendencję do wyższych wyników w grupie klindamycyny po 7 dniach (14,82 ± 0,39 vs 14,45 ± 0,91, p = 0,0881). Najczęstszym stopniem w skali SOFA był stopień 2 w obu grupach, bez istotnych różnic między nimi. Krzywa ROC dla NSE po 72 godzinach została skonstruowana w celu wykrycia niezdrowego poziomu, a odpowiednie obszary pod krzywą (AUC) wyniosły 87,9% (p<0,001). Najlepsza wartość odcięcia dla NSE (72 h) do identyfikacji niezdrowych pacjentów wśród wszystkich badanych osób wynosiła <13, gdzie czułość wynosiła 86,4%, a swoistość 95,5%.

Wyniki badania sugerują, że klindamycyna może hamować wtórne uszkodzenia po neurochirurgii, takie jak neuroinflammacja, obrzęk mózgu, zapalenie naczyń, wtórne niedokrwienie oraz uszkodzenie i apoptoza neuronów podczas operacji. Mechanizm działania klindamycyny może obejmować zmniejszenie uwalniania kwasów lipotejchojowych z bakterii do płynu mózgowo-rdzeniowego i zmniejszenie liczby leukocytów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Prowadzi to do niższych stężeń pozakomórkowych rodników hydroksylowych i glutaminianu w formacji hipokampa, a w konsekwencji do zmniejszenia pozakomórkowych poziomów glicerolu i apoptozy neuronów w zakręcie zębatym, co skutkuje obniżeniem poziomów NSE i NT.

W poprzednich badaniach przedklinicznych wykazano, że klindamycyna stymuluje aktywność fagocytarną makrofagów myszy in vivo. Inni autorzy również opisali stymulację aktywności fagocytarnej przez ten antybiotyk w eksperymentach ex vivo i in vivo. Ponadto klindamycyna nie wywierała żadnego wpływu na syntezę białek ani chemotaksję. Proliferacja limfocytów indukowana przez LPS lub konkanawalinę A, a także odporność humoralna, nie były pod wpływem klindamycyny.

Dodatkowo klindamycyna może być stosowana u pacjentów z infekcjami i niskim poziomem angiogenezy w celu promowania tworzenia nowych naczyń podczas przedłużonych procesów naprawy i gojenia, co może skutkować długoterminową poprawą. W porównaniu z ceftriaksonem, klindamycyna zmniejszała uwalnianie kwasów lipotejchojowych z bakterii do płynu mózgowo-rdzeniowego i liczbę leukocytów w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Istnieją również dalsze dowody na immunomodulacyjne działanie klindamycyny, które wiązano ze zmniejszoną produkcją TNF-α i hamowaniem NF-κB. Efekty te obserwowano w pochodnej klindamycyny o zmniejszonej aktywności przeciwbakteryjnej, co sugeruje, że pochodne klindamycyny powinny być badane jako potencjalne opcje terapeutyczne w leczeniu bolesnych i zapalnych zaburzeń.

Badanie to jest pierwszym, które klinicznie analizuje potencjalne korzyści terapeutyczne klindamycyny u pacjentów po neurochirurgii. Krótki czas trwania i mała dawka mogą tłumaczyć łagodne funkcjonalne wyniki neurologiczne. Wyższe dawki lub stosowanie przez dłuższy okres mogą być potrzebne, aby klindamycyna znacząco poprawiła długoterminowe wyniki neurologiczne u pacjentów poddawanych neurochirurgii.

Pozytywny wpływ klindamycyny na poziom biomarkera NSE w surowicy był powiązany ze znacząco wyższymi wynikami GCS w grupie klindamycyny na koniec okresu leczenia. Wyniki wykazały istotną ujemną korelację między NSE a GCS w dniu 3. Jest to zgodne z wynikami poprzednich badań. Różnica w populacji pacjentów, ponieważ wszyscy włączeni pacjenci przeszli różne operacje neurochirurgiczne o różnym stopniu ciężkości, przypisuje się brakowi korelacji z naszymi wynikami.

Bezpieczny profil farmakologiczny klindamycyny uzasadnia przeprowadzenie dalszych badań klinicznych koncentrujących się na jej schemacie dawkowania i czasie trwania terapii. Konieczne są również dodatkowe badania, aby ustalić, czy pozytywne efekty klindamycyny utrzymałyby się w innych procedurach neurochirurgicznych.

Obecne badanie miało głównie na celu zbadanie, po raz pierwszy, potencjalnej możliwości terapeutycznej klindamycyny u pacjentów neurochirurgicznych. Na wyniki neurologiczne mogą wpływać czynniki zakłócające, takie jak wiek, choroby współistniejące lub płeć. Badanie to było ograniczone małą wielkością próby. Prosta randomizacja w naszym badaniu utrudnia możliwość zbadania, jak czynniki zakłócające mogą potencjalnie wpływać na wyniki badania. Nie jest znany ani dokładny mechanizm wtórnego uszkodzenia mózgu, ani optymalny schemat stosowania klindamycyny jako leku neuroprotekcyjnego.

Ograniczeniami badania była stosunkowo mała wielkość próby, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników badania. Ponadto okres interwencji był krótki. Dłuższa obserwacja prawdopodobnie ujawniłaby bardziej wyraźne zmiany w poziomach obu biomarkerów. Dlatego potrzebne są badania z większą wielkością próby przez dłuższe okresy, aby lepiej ocenić wpływ klindamycyny na poziomy biomarkerów, ułatwiając uogólnienie wyników.

Podsumowując, dodatkowe podawanie klindamycyny może mieć działanie neuroprotekcyjne u pacjentów po neurochirurgii. Klindamycyna spowodowała znaczne zmniejszenie poziomów NSE w surowicy, biomarkera uszkodzenia neuronów, oraz zmniejszenie poziomu NT w surowicy, biomarkera stanu zapalnego. Zauważono również korzystne krótkoterminowe wyniki związane z wynikami GCS. Biorąc pod uwagę długą historię bezpiecznego stosowania klindamycyny w warunkach klinicznych, konieczne są przyszłe większe badania kliniczne z uwzględnieniem stratyfikacji uczestników i długoterminowych wyników, aby potwierdzić te ustalenia. Różne schematy dawkowania są również uzasadnione w celu zbadania potencjalnej skali korzyści klindamycyny w zatrzymaniu progresji neurodegeneracji u pacjentów neurochirurgicznych.

Podsumowanie

Najnowsze badania wskazują na potencjalne właściwości neuroprotekcyjne klindamycyny u pacjentów po zabiegach neurochirurgicznych. Badanie przeprowadzone na 44 pacjentach wykazało, że dodanie klindamycyny do standardowej profilaktyki antybiotykowej znacząco zmniejsza wtórne uszkodzenia neuronów. W grupie otrzymującej klindamycynę zaobserwowano istotne obniżenie poziomów neuronospecyficznej enolazy (NSE) i neurotensyny (NT) w porównaniu z grupą kontrolną, co wskazuje na zmniejszone uszkodzenie neuronów i stan zapalny. Mechanizm działania klindamycyny obejmuje hamowanie uwalniania kwasów lipotejchojowych, redukcję liczby leukocytów w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz właściwości immunomodulacyjne. Mimo obiecujących wyników, badanie miało pewne ograniczenia, w tym małą próbę badawczą i krótki okres obserwacji. Konieczne są dalsze, bardziej rozbudowane badania kliniczne, aby w pełni potwierdzić neuroprotekcyjne właściwości klindamycyny i ustalić optymalne schematy dawkowania.