Przełom w leczeniu infekcji pochwy – skuteczność kombinacji NPN

Czy nowe podejście w leczeniu infekcji pochwy zmienia standardy?

Kombinacja neomycyna-polimyksyna B-nystatyna (NPN) wykazuje szerokospektralne i szybkie działanie bakteriobójcze przeciwko patogenom odpowiedzialnym za bakteryjną waginozę (BV) i aerobową zapalenie pochwy (AV) – wynika z badania przeprowadzonego in vitro. Wyniki sugerują, że NPN może stanowić skuteczną alternatywę dla standardowych antybiotyków stosowanych miejscowo, które często wiążą się z wysokim wskaźnikiem niepowodzeń i nawrotów.

Infekcje pochwy, w tym bakteryjna waginoza i aerobowe zapalenie pochwy, stanowią najczęstszą przyczynę konsultacji ginekologicznych. Mogą one przyczyniać się do progresji różnych chorób, zwiększać ryzyko infekcji poporodowych oraz powodować znaczny dyskomfort i obniżenie jakości życia pacjentek. Bakteryjna waginoza jest stanem dysbiozy mikrobioty pochwy, w którym typowo dominujące gatunki Lactobacillus są wypierane przez szereg gatunków bakterii związanych z BV. Jest to najczęstsza przyczyna infekcji pochwy, a jej częstość występowania w populacji ogólnej waha się od 23% do 29%. Aerobowe zapalenie pochwy jest mniej powszechne niż BV, a jego częstość występowania waha się od 7% do 12%. Mimo że również charakteryzuje się zaburzeniem dominacji Lactobacillus, różni się od BV bardziej ekstremalnymi zmianami zapalnymi i obecnością głównie tlenowych bakterii jelitowych.

Obecne międzynarodowe wytyczne zalecają stosowanie antybiotyków, w szczególności metronidazolu lub klindamycyny, miejscowo jako leczenie pierwszego rzutu, a następnie, w zależności od przebiegu choroby, ogólnoustrojowo. Jednakże, te standardowe terapie mają swoje ograniczenia. Metronidazol jest związany z wysokim wskaźnikiem niepowodzeń i nawrotów u pacjentek z BV, a klindamycyna może nie hamować wszystkich gatunków zaangażowanych w AV. Wskaźniki nawrotów po leczeniu metronidazolem mogą sięgać nawet 80%.

Jak badania in vitro potwierdzają skuteczność NPN?

W badaniu in vitro oceniano kinetykę aktywności bakteriobójczej kombinacji NPN przeciwko najczęstszym bakteriom związanym z AV i BV, w porównaniu z działaniem dwóch referencyjnych antybiotyków uważanych za terapię pierwszego rzutu (metronidazol dla BV i klindamycyna dla AV). Badania przeprowadzono w warunkach zbliżonych do miejscowego stosowania w infekcjach pochwy, w obecności surowicy cielęcej symulującej środowisko pochwy, po rozcieńczeniu i dla krótkich okresów kontaktu antybiotyku z testowanymi szczepami bakterii.

Wyniki wykazały, że kombinacja NPN charakteryzuje się bardzo jednorodną i wysoką aktywnością bakteriobójczą przeciwko czterem głównym bakteriom odpowiedzialnym za BV (Atopobium vaginae, Mobiluncus curtisii, Prevotella bivia i Gardnerella vaginalis), która zwiększa się wraz z czasem kontaktu od 1 h do 4 h. Efekt bakteriobójczy utrzymywał się nawet przy wysokich rozcieńczeniach i w obecności surowicy cielęcej. Z kolei metronidazol charakteryzował się słabą lub żadną aktywnością bakteriobójczą wobec A. vaginae i M. curtisii. W przypadku G. vaginalis odnotowano redukcję logarytmiczną mniejszą niż 3 po 4-godzinnym czasie kontaktu. Wysokie redukcje logarytmiczne zaobserwowano tylko dla P. bivia po 4-godzinnym czasie kontaktu.

W przypadku aerobowego zapalenia pochwy, kombinacja NPN wykazała również wysoką aktywność bakteriobójczą przeciwko głównym bakteriom, zarówno Gram-dodatnim, jak i Gram-ujemnym, w tym S. aureus i streptokokom, z wyjątkiem enterokoków, przy wszystkich testowanych rozcieńczeniach (od 1/2 do 1/128) po krótkich czasach kontaktu (1 h i 4 h) i w obecności surowicy cielęcej. Natomiast klindamycyna, uważana za skuteczny środek przeciwbakteryjny przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, wykazała słabą aktywność bakteriobójczą w testowanych warunkach.

Szczegółowa analiza wyników dla bakterii Gram-dodatnich wykazała, że aktywność bakteriobójcza kombinacji NPN różniła się w zależności od gatunku bakterii. Dla paciorkowców (S. agalactiae i S. pyogenes), S. aureus i C. amycolatum, redukcje logarytmiczne przekraczające 3 log zaobserwowano już po 1 godzinie kontaktu dla rozcieńczeń od 1/2 do 1/16. Wydłużenie czasu kontaktu z 1 h do 4 h prowadziło do stopniowo większych redukcji logarytmicznych w populacjach bakterii, osiągając 4 do 5 log redukcji przy większości testowanych rozcieńczeń. Enterokoki okazały się najmniej wrażliwe na kombinację NPN, szczególnie E. hirae, przeciwko któremu redukcja logarytmiczna populacji bakteryjnej osiągnęła tylko jeden log, niezależnie od warunków dotyczących czasu kontaktu i rozcieńczenia.

W przypadku bakterii Gram-ujemnych, kombinacja NPN wykazała ogólnie wysoką aktywność bakteriobójczą przeciwko wszystkim testowanym szczepom bakteryjnym, w tym Gram-ujemnym pałeczkom P. aeruginosa, Enterobacteriaceae, B. catarrhalis i H. influenza, oraz Gram-ujemnym ziarenkowcom N. meningitidis. Najmniej wrażliwym szczepem był P. mirabilis, dla którego redukcję logarytmiczną ≥ 5 log zaobserwowano tylko dla rozcieńczenia 1/2 po czasie kontaktu 1 h. Po 4-godzinnym czasie kontaktu, redukcje logarytmiczne osiągnęły wartości ≥ 5 log dla wszystkich testowanych szczepów Gram-ujemnych.

Jak działają składniki aktywne i jakie korzyści niesie synergizm?

Szerokospektralna aktywność bakteriobójcza polimyksyny B w połączeniu z neomycyną może być częściowo wyjaśniona ich spójnymi mechanizmami działania. Polimyksyny charakteryzują się ładunkiem dodatnim netto i obecnością regionów hydrofobowych, umożliwiających ich interakcje z LPS. W wyniku tych oddziaływań elektrostatycznych i hydrofobowych, zewnętrzna błona bakteryjna zostaje naruszona, prowadząc do “samopromowanego” wchłaniania polimyksyn. Aktywność bakteriobójcza polimyksyny B wiąże się z produkcją reaktywnych form tlenu, powodujących uszkodzenia DNA, białek i lipidów. Polimyksyna B jest aktywna wobec większości członków rodziny Enterobacteriaceae, ale także wobec powszechnych niefermentujących bakterii Gram-ujemnych, takich jak Pseudomonas aeruginosa. Neomycyna, jako aminoglikozyd, wiąże się z 16S rRNA i hamuje syntezę białek, wykazując szerokie spektrum aktywności wobec tlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.

Pozytywna interakcja związana z różnymi mechanizmami działania prawdopodobnie przyczynia się do szybkiej i silnej aktywności bakteriobójczej kombinacji NPN. To szerokie spektrum i szybka aktywność bakteriobójcza mogą prowadzić do szybszego ustąpienia objawów, jednocześnie zwalczając większość bakterii zaangażowanych w infekcje pochwy, w tym przypadki, gdy etiologie są mieszane.

Jakie wyzwania i perspektywy na przyszłość w leczeniu zakażeń pochwy?

Badanie to stanowi pierwszą in vitro demonstrację obecnych ograniczeń leczenia miejscowego opartego na stosowaniu metronidazolu lub klindamycyny, zarówno w zakresie pojawiania się oporności, jak i wewnętrznych właściwości przeciwbakteryjnych tych antybiotyków, biorąc pod uwagę ich spektrum działania i drogę podania. Wyniki są zgodne z opublikowanymi danymi klinicznymi dotyczącymi ryzyka braku skuteczności i nawrotów choroby związanych z leczeniem metronidazolem lub klindamycyną. Są one również zgodne z wartością miejscowego leczenia NPN, charakteryzującego się szerokim spektrum przeciwbakteryjnym w połączeniu z szybkim działaniem bakteriobójczym wykazującym wysoką skuteczność kliniczną przeciwko zakaźnemu zapaleniu pochwy.

Brak skuteczności miejscowo podawanych antybiotyków może być również wyjaśniony drogą podania, a zatem warunkami kontaktu między mikroorganizmami a stosowanymi antybiotykami. W leczeniu miejscowym stężenia mogą być do 30 razy wyższe niż przy stosowaniu ogólnoustrojowym, ale czas kontaktu jest znacznie krótszy. Przy tych wyższych stężeniach miejscowe leczenie musi wykazywać aktywność bakteriobójczą, co czyni je podobnymi do antyseptyków. Jak wykazano w badaniu, nawet jeśli jest uważana za leczenie pierwszego rzutu w AV, klindamycyna nie powodowała znaczącej redukcji logarytmicznej populacji bakteryjnych, w tym bakterii Gram-dodatnich, w warunkach symulujących prawdopodobne czasy kontaktu przy stosowaniu miejscowym.

W kontekście rosnącej oporności na antybiotyki i mniejszej liczby nowych antybiotyków, istnieje zwiększone zainteresowanie terapią kombinowaną antybiotykami, która może być związana ze zmniejszonym nabywaniem oporności na leki, efektami synergistycznymi lub odnowieniem działania leków. W niedawnym badaniu wśród kobiet w wieku rozrodczym, dziewięć z sześćdziesięciu izolatów bakteryjnych (15%) stanowił S. aureus, z czego siedem było opornych na metycylinę (MRSA), a pięć opornych na klindamycynę. W innym badaniu, wśród 259 izolatów MRSA z różnych części ciała, tylko 8% było opornych na neomycynę. Wysoka i szybka skuteczność NPN może być zatem wyjaśniona addytywnym i/lub synergistycznym efektem trzech aktywnych składników, w przeciwieństwie do komparatorów, które składały się tylko z metronidazolu lub klindamycyny. Leczenie kombinowane może być szczególnie wartościowe w leczeniu opornych lub nawracających infekcji pochwy.

Wyniki te stanowią podstawę do przyszłych badań klinicznych, uwzględniających lokalne aspekty farmakodynamiczne i prawdopodobną aktywność bakteriobójczą ocenianych antybiotyków. Oryginalność pracy polega na określeniu aktywności bakteriobójczej w obecności wysokiego obciążenia białkowego (symulującego płyn pochwowy) podczas krótkiego czasu kontaktu, z początkowo wysokimi i szybko malejącymi dawkami ocenianych antybiotyków, naśladującymi dynamiczne warunki aplikacji dopochwowej, z początkowo wysokimi i szybko malejącymi stężeniami antybiotyków. Przyszłe badania mogą bardziej szczegółowo scharakteryzować synergistyczną aktywność kombinacji NPN i jej implikacje kliniczne, zwłaszcza w odniesieniu do ryzyka oporności po leczeniu.

Podsumowanie

Badania in vitro wykazały, że kombinacja neomycyna-polimyksyna B-nystatyna (NPN) jest skutecznym środkiem w leczeniu infekcji pochwy, wykazując szerokospektralne i szybkie działanie bakteriobójcze. W porównaniu do standardowych terapii wykorzystujących metronidazol czy klindamycynę, które często wiążą się z wysokim wskaźnikiem niepowodzeń sięgającym 80%, NPN wykazuje znacznie wyższą skuteczność. Kombinacja ta jest szczególnie efektywna w zwalczaniu bakterii odpowiedzialnych za bakteryjną waginozę i aerobowe zapalenie pochwy, działając skutecznie nawet przy wysokich rozcieńczeniach i w obecności surowicy. Synergistyczne działanie składników NPN, oparte na różnych mechanizmach, przyczynia się do szybkiego i skutecznego zwalczania patogenów. Wyniki badań sugerują, że NPN może stanowić wartościową alternatywę w leczeniu opornych lub nawracających infekcji pochwy, szczególnie w kontekście rosnącej oporności na antybiotyki.

Bibliografia

Feuillolay Catherine, Salvatico Sylvie, Escola Julie, Quioc-Salomon Barbara, Carrois Frédéric and Roques Christine. In Vitro Bactericidal Activity of a Neomycin-Polymyxin B-Nystatin Combination Compared to Metronidazole and Clindamycin Against the Main Bacteria Involved in Bacterial Vaginosis and Aerobic Vaginitis. Pharmaceuticals 2025, 18(3), 1095-1104. DOI: https://doi.org/10.3390/ph18030340.