Terapia skojarzona w leczeniu trądziku – CLIN/BPO vs CLIN/ADAP

Wprowadzenie: czym jest trądzik pospolity i jak wpływa na pacjentów?

Trądzik pospolity (acne vulgaris) stanowi przewlekłą chorobę dermatologiczną dotykającą głównie młodzież i młodych dorosłych. Manifestuje się poprzez różnorodne zmiany skórne, w tym zaskórniki (otwarte i zamknięte), grudki, krosty, guzki i torbiele. Patogeneza trądziku obejmuje złożony proces, na który składają się: hiperkeratynizacja mieszków włosowych, zwiększona produkcja sebum, kolonizacja przez Cutibacterium acnes oraz stan zapalny. Czynniki przyczyniające się do rozwoju i utrzymywania się trądziku mają charakter wielopłaszczyznowy. Trądzik pospolity znacząco wpływa zarówno na wygląd fizyczny, jak i dobrostan psychiczny, wykraczając poza widoczne zmiany skórne i prowadząc do stresu emocjonalnego oraz obniżenia jakości życia. Skuteczne leczenie trądziku musi uwzględniać zarówno fizyczne, jak i psychologiczne aspekty choroby. Nieleczony trądzik może prowadzić do długotrwałych konsekwencji, w tym blizn i utrzymującego się stresu emocjonalnego, co podkreśla potrzebę szybkiego i efektywnego leczenia.

Terapie farmakologiczne ukierunkowane są na podstawowe mechanizmy powstawania trądziku poprzez różne podejścia, takie jak leki miejscowe i doustne. Obejmują one nadtlenek benzoilu (BPO), retinoidy, antybiotyki i terapie hormonalne, z których każdy działa na różne ścieżki w rozwoju trądziku. Wśród nich fosforan klindamycyny 1,2% (CLIN) wykazuje działanie przeciwzapalne i zmniejsza populację Cutibacterium acnes poprzez hamowanie syntezy białek bakteryjnych, zakłócając tym samym kaskadę zapalną kluczową w patogenezie trądziku. Nadtlenek benzoilu (3%) jest ważnym elementem leczenia trądziku ze względu na swoje działanie bakteriobójcze, które pomaga zapobiegać oporności na antybiotyki. W połączeniu z klindamycyną (CLIN), BPO poprawia działanie przeciwbakteryjne, przeciwzapalne i komedolityczne, co czyni go leczeniem pierwszego wyboru w przypadku trądziku o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Jednakże powodzenie leczenia zależy od przestrzegania zaleceń przez pacjenta oraz występowania działań niepożądanych. Kombinacje o stałej dawce, takie jak CLIN/BPO, rozwiązują te problemy, upraszczając leczenie do jednego etapu przy jednoczesnym zwiększeniu przestrzegania zaleceń i skuteczności.

Zwiększona skuteczność terapii skojarzonej znajduje również odzwierciedlenie w amerykańskich wytycznych leczenia z 2016 roku, które sugerują stosowanie terapii skojarzonej w leczeniu trądziku. Adapalen jest kluczowym elementem leczenia trądziku ze względu na zdolność do zatrzymania blokady mieszków włosowych i przyspieszenia eliminacji zaskórników. Dzięki zaletom zarówno CLIN, jak i adapalenu, skuteczność leczenia różnych typów trądziku jest zwiększona. Mikronizacja BPO i adapalenu gwarantuje równomierne rozprowadzenie na skórze, podczas gdy formulacje żelu polimerowego poprawiają tolerancję. Kombinacje o stałej dawce, takie jak CLIN/BPO i CLIN/ADAP, oferują wygodę uproszczonych terapii, jednocześnie ukierunkowanych na wiele czynników patogennych. Jednak niektóre kombinacje mogą powodować podrażnienia, co ogranicza ich powszechne stosowanie. Poprawę skuteczności zaobserwowano również w schematach obejmujących BPO/klindamycynę rano i retinoidy, takie jak tazaroten wieczorem, choć może to negatywnie wpływać na przestrzeganie zaleceń.

Jak zaprojektowano badanie? Metodologia przeglądu i metaanalizy?

Pomimo tych postępów terapeutycznych, istotna luka w wiedzy pozostaje niewypełniona w zakresie porównawczej skuteczności i bezpieczeństwa kombinacji o stałej dawce CLIN/BPO w porównaniu z CLIN/ADAP. Dlatego niniejsze badanie ma na celu wypełnienie tej luki poprzez ocenę i porównanie skuteczności i bezpieczeństwa kombinacji o stałej dawce, porównanie skuteczności leków w redukcji zarówno zapalnych, jak i niezapalnych zmian trądzikowych oraz ocenę przestrzegania zaleceń przez pacjentów i zbadanie różnic mechanistycznych.

Przeprowadzono systematyczny przegląd i metaanalizę zgodnie z wytycznymi PRISMA. Protokół badania został zarejestrowany w PROSPERO (CRD42024531201). Przeprowadzono kompleksowe i szczegółowe wyszukiwanie w bazach danych PubMed/MEDLINE, Cochrane Library i Embase dla opublikowanych badań między 1 stycznia 2018 r. a 31 grudnia 2023 r. Wyszukiwanie ograniczono do artykułów RCT w języku angielskim porównujących CLIN/BPO z CLIN/ADAP w leczeniu trądziku pospolitego. Słowa kluczowe użyte do wyszukiwania obejmowały “Clindamycin”, “adapalene”, “benzoyl peroxide” i “Acne”. Wyniki wyszukiwania zostały przeselekcjonowane pod kątem istotności tytułów i streszczeń. Badania, które wydawały się spełniać kryteria włączenia, zostały poddane pełnotekstowemu przeglądowi, co doprowadziło do ostatecznego włączenia trzech RCT do metaanalizy.

Aby zapewnić wysoki poziom dowodów, włączono tylko RCT. Aby kwalifikować się do włączenia do metaanalizy, uczestnicy musieli mieć zdiagnozowany trądzik pospolity. Interwencje musiały obejmować bezpośrednie porównanie żelu z kombinacją fosforanu klindamycyny/nadtlenku benzoilu z łącznym stosowaniem żelu ADAP i CLIN. Wyniki raportowane w badaniach obejmowały redukcję liczby zmian trądzikowych (zarówno zapalnych, jak i niezapalnych), poprawę oceny nasilenia trądziku, zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAEs), poważne zdarzenia niepożądane (SAEs) oraz powiązane zdarzenia niepożądane, takie jak ból, suchość, podrażnienie i zapalenie skóry. Artykuły zostały wykluczone z badania, jeśli spełniały którekolwiek z kryteriów wykluczenia, takich jak badania inne niż RCT, badania, które nie porównują bezpośrednio określonych kombinacji leczenia, badania z niekompletnymi danymi lub badania niedostępne w języku angielskim.

Dwóch badaczy niezależnie przesiewało tytuły i streszczenia zgodnie z kryteriami kwalifikacyjnymi, a następnie przeprowadzało ekstrakcję danych i ocenę jakości. Obaj badacze dokładnie zbadali pełne teksty, a wszelkie niezgodności, które pojawiły się podczas oceny, zostały rozwiązane poprzez wzajemny konsensus. W przypadkach, gdy zauważono niespójności, konsultowano się z dodatkowymi badaczami w celu uzgodnienia różnic, zapewniając zgodność z oryginalnymi danymi w artykułach. Gdy tytuły i streszczenia spełniały kryteria, pełne teksty artykułów zostały przejrzane w celu ekstrakcji danych. Wybrane artykuły zostały następnie ponownie sprawdzone pod kątem kryteriów włączenia i wykluczenia. Dwóch badaczy niezależnie wyodrębniło istotne dane ze wszystkich kwalifikujących się artykułów, w tym pierwszego autora, rok publikacji, wielkość próby, wiek, kraj i płeć. W przypadku brakujących danych badacze starali się skontaktować z oryginalnymi autorami za pośrednictwem poczty elektronicznej, aby uzyskać wymagane informacje.

Dwóch specjalistów ściśle przestrzegało 7 kryteriów oceny dla RCT, aby wielokrotnie ocenić ryzyko błędu artykułów włączonych do metaanalizy. Wszelkie różnice zostały rozwiązane poprzez dyskusję. Specjalnie utworzony arkusz kalkulacyjny (Excel, wersja 14.7.0; Microsoft Corp.) został użyty do zbierania danych, które były oddzielnie gromadzone z oryginalnych publikacji. Jeśli nie udało się osiągnąć porozumienia, powracano do oryginalnych publikacji i rozwiązywano pytania poprzez dyskusję. Kluczowe dane zostały uwzględnione w arkuszu kalkulacyjnym, w tym projekt badania, kraj, całkowita wielkość próby, płeć, wiek, liczba zmian zapalnych i niezapalnych, informacje o obserwacji oraz główne wyniki z włączonych badań.

Powszechnie uznana zwalidowana technika, narzędzie ROB2 (Risk of Bias 2), została szeroko zaakceptowana i wykorzystana do oceny ryzyka błędu w badaniach nierandomizowanych, a także RCT. Narzędzie ROB2 bada selektywne raportowanie wyników, które może wystąpić, gdy raportowane są tylko niektóre wyniki, ponieważ są uważane za ważne lub korzystne. Trzy istotne artykuły badawcze zostały starannie wybrane do oceny jakości tego badania przy użyciu metodologii ROB2. Każdy artykuł został dokładnie przejrzany przez trzech badaczy, a różnice zostały rozwiązane poprzez rozmowy. Narzędzie ROB2 zapewniło ustrukturyzowane i systematyczne ramy do oceny badań poprzez kategoryzację ryzyka błędu w każdej domenie jako niskie, wysokie lub budzące pewne obawy. Proces ten ułatwił wskazanie konkretnych obszarów, w których badania mogły być podatne na błędy, co pomogło w zrozumieniu jakości metodologicznej włączonych badań.

Jakie wyniki przyniosła metaanaliza i co one oznaczają?

Podstawowe wyniki badania obejmowały TEAEs (nowe lub pogarszające się działania niepożądane podczas leczenia), liczbę zmian niezapalnych (liczba zmian trądzikowych bez zaczerwienienia lub obrzęku, takich jak zaskórniki otwarte lub zamknięte) oraz liczbę zmian zapalnych (liczba czerwonych, obrzękniętych zmian trądzikowych, takich jak grudki lub krosty). Oceniano również reakcje w miejscu aplikacji (AS), w tym ból w miejscu aplikacji, suchość, podrażnienie, zapalenie skóry i złuszczanie. Drugorzędne wyniki obejmowały poważne zdarzenia niepożądane (SAEs; ciężkie lub zagrażające życiu zdarzenia niepożądane).

Oceniono również częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych (SAEs) wśród CLIN/BPO vs. CLIN/ADAP. Heterogeniczność wśród badań była niska (I² = 44%), co pokazuje, że istnieje stosunkowo mała zmienność w wynikach badań włączonych do analizy. Wyniki badania wykazały, że w odniesieniu do SAEs nie było różnicy w porównaniu leczenia CLIN/BPO i CLIN/ADAP (OR = 0,51, 95% CI: 0,09–2,80, p = 0,440). Wyniki badania pokazują, że grupa CLIN/BPO ma około 51% niższe szanse doświadczenia SAEs niż grupa CLIN/ADAP.

Zbiorcza analiza działań niepożądanych w miejscu aplikacji (AS), w tym bólu, suchości, podrażnienia, świądu, rumienia, zapalenia skóry i złuszczania, wykazała ogólny (OR = 0,33, 95% CI: 0,23 do 0,47) przy porównaniu CLIN/BPO z CLIN/ADAP. Wyniki wykazały statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka działań niepożądanych w miejscu aplikacji w grupie CLIN/BPO (p < 0,001). Dla podgrup, bólu AS, suchości AS, rumienia AS i zapalenia skóry AS, odnotowano statystycznie istotne zmniejszenie w grupie CLIN/BPO. Heterogeniczność w tej analizie była uznana za nieistotną (I² = 0%). Terapia skojarzona CLIN/BPO była związana z mniejszą liczbą zdarzeń niepożądanych.

W odniesieniu do wyników skuteczności, zbiorcza analiza zmiany liczby zmian zapalnych wykazała średnią różnicę (MD) 1,34, 95% CI: −0,37 do 3,05, p = 0,12. Mediana liczby zmian zapalnych była obserwowana jako wyższa w grupie CLIN/BPO w porównaniu z CLIN/ADAP. Wyniki badania wykazały również, że nie było istotnej różnicy między leczeniem CLIN/BPO i CLIN/ADAP pod względem zmniejszenia liczby zmian zapalnych. Dodatkowo, heterogeniczność dla tego wyniku była wysoka (I² = 87%), pokazując znaczną zmienność w wynikach badań.

Zbiorcza analiza wyników skuteczności skoncentrowana na zmianach w liczbie zmian niezapalnych między leczeniem CLIN/BPO i CLIN/ADAP wykazała średnią różnicę (MD) 0,04 (95% CI: −3,17 do 3,25, p = 0,98). Wyniki te wskazują, że nie było statystycznie istotnej różnicy między dwoma terapiami w zmniejszaniu liczby zmian niezapalnych. Ponadto analiza nie wykazała heterogeniczności wśród włączonych badań (I² = 0%), co oznacza, że wyniki były spójne i jednolite w badaniach.

Co wynika z analizy i jakie są dalsze kierunki badań?

Ta metaanaliza jest ważnym aspektem leczenia trądziku, który dotyczy stosowania różnych dostępnych na rynku terapii przeciwtrądzikowych, które są zarówno skuteczne, jak i bezpieczne. W badaniu zastosowano modele efektów stałych do metaanalizy. To podejście modelowe zostało wybrane na podstawie założenia, że włączone badania szacują wspólny podstawowy efekt, biorąc pod uwagę ich porównywalne warunki kliniczne i projekty metodologiczne. Chociaż zaobserwowano umiarkowaną heterogeniczność, zastosowanie modelu efektów stałych uznano za odpowiednie ze względu na ogólną spójność populacji badanych, interwencji i miar wyników. BPO szybko redukuje C. acnes poprzez oksydacyjne działanie bakteriobójcze (2–4 tygodnie), jednocześnie zapobiegając oporności na antybiotyki, podczas gdy komedoliza adapalenu za pośrednictwem retinoidów wymaga 8–12 tygodni, ale oferuje lepszą tolerancję. W tej metaanalizie dane CLIN/BPO pokazują wcześniejszą redukcję zmian zapalnych w porównaniu z CLIN/ADAP (Tydzień 4: 42% vs. 28%, p < 0,05), co jest zgodne z tymi mechanizmami. Jednak ostatecznie oba osiągają porównywalną długoterminową skuteczność poprzez ukierunkowanie na komplementarne ścieżki trądziku.

Badanie wykazało, że terapia skojarzona CLIN/BPO była związana z mniejszą liczbą AS (OR: 0,49), co okazało się mniej ryzykowne w użyciu niż kombinacja CLIN/ADAP. Jednak CLIN/BPO okazał się bardziej tolerowaną i mniej uciążliwą opcją leczenia dla pacjentów. Ponadto, godna uwagi redukcja działań niepożądanych w miejscu aplikacji (OR: 0,33) zwiększa jego wygodę w długoterminowym stosowaniu, szczególnie dla osób, które mogą przerwać leczenie z powodu działań niepożądanych. Badanie zauważyło, że pacjenci wydają się być znacznie bardziej zadowoleni z wygody stosowania CLIN/BPO, mniejszych obaw dotyczących toksyczności organizmu i lepszego bezpieczeństwa. W obu przypadkach jednak, w odniesieniu do liczby zmian zapalnych i niezapalnych, skuteczność obu kombinacji jest niezmieniona. Jednak silniejsze bezpieczeństwo i tolerancja CLIN/BPO u pacjentów skłonnych do podrażnień i osób z wrażliwą skórą czynią go szczególnie pożądanym. Dodatkowo, włączenie nadtlenku benzoilu do kombinacji CLIN/BPO oferuje unikalne korzyści. Wyniki naszej metaanalizy kompleksowo oceniły, że nadtlenek benzoilu nie tylko zapewnia silne działanie bakteriobójcze, ale także łagodzi rozwój oporności na antybiotyki, co jest rosnącym problemem w praktyce dermatologicznej, i jest poparte wynikami, które wykorzystały różne badania w tym samym celu. Ta podwójna korzyść czyni CLIN/BPO cennym narzędziem w leczeniu trądziku, zapewniając zarówno skuteczność, jak i długoterminowe bezpieczeństwo. Badanie pokazuje, że prostsze kombinacje, takie jak CLIN/BPO, pozostają wysoce istotne w rutynowej opiece, szczególnie dla pacjentów poszukujących skutecznych, ale tolerowanych terapii.

Chociaż ta metaanaliza dostarczyła cennych spostrzeżeń, kilka ograniczeń i ograniczeń musi być odnotowanych podczas interpretacji. Po pierwsze, liczba włączonych badań (n = 3) i ich geograficzne ograniczenie do USA i Japonii budzą obawy co do możliwości uogólnienia, szczególnie na inne populacje etniczne lub regionalne. Błąd publikacji nie został formalnie oceniony ze względu na ograniczoną pulę badań, co może jednak w pewnym stopniu zniekształcić zsyntetyzowane dowody. Ponadto, heterogeniczność kliniczna w kilku badaniach, jak zmiany w formulacjach leczenia (np. skład nośnika, stężenie). Duża wartość heterogeniczności zaobserwowano dla wyników takich jak zmiany zapalne, sugerując, że zbiorcze wyniki powinny być interpretowane z ostrożnością. Te ograniczenia podkreślają, że podczas gdy korzyści bezpieczeństwa obu terapii są solidne, porównania skuteczności i szersze zastosowanie wyników wymagają potwierdzenia poprzez większe, bardziej zróżnicowane RCT ze standaryzowanymi metodologiami.

Ta metaanaliza dostarcza cennych dowodów, że podczas gdy CLIN/BPO był związany z mniejszą liczbą działań niepożądanych, oba leczenia były równie skuteczne w redukcji zmian trądzikowych. Korzystny profil bezpieczeństwa CLIN/BPO, szczególnie w odniesieniu do zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem i działań niepożądanych w miejscu aplikacji, sugeruje, że może być bardziej tolerowaną opcją dla pacjentów. Pomimo różnic w profilach działań niepożądanych, obie kombinacje pozostają skutecznymi i realnymi opcjami terapeutycznymi. Zachęca się do dalszych badań w celu oceny długoterminowych wyników i wsparcia zindywidualizowanych strategii leczenia trądziku.

Przyszłe badania, biorąc pod uwagę wyniki badania, powinny skupić się na długoterminowych wynikach (powyżej 12 tygodni), aby ocenić utrzymującą się skuteczność i działania niepożądane. Ponadto, większe, wieloetniczne badania byłyby korzystne dla walidacji tych wyników.

Podsumowanie

Przeprowadzona metaanaliza trzech randomizowanych badań klinicznych porównała skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji klindamycyny z nadtlenkiem benzoilu (CLIN/BPO) oraz klindamycyny z adapalenem (CLIN/ADAP) w leczeniu trądziku pospolitego. Wyniki wykazały, że obie terapie są porównywalnie skuteczne w redukcji zmian zapalnych i niezapalnych. Jednak CLIN/BPO charakteryzował się istotnie lepszym profilem bezpieczeństwa, z mniejszą liczbą działań niepożądanych w miejscu aplikacji (OR = 0,33) oraz niższym ryzykiem poważnych zdarzeń niepożądanych (OR = 0,51). Kombinacja CLIN/BPO wykazała również wcześniejszą redukcję zmian zapalnych w porównaniu z CLIN/ADAP. Badanie podkreśliło, że CLIN/BPO może być preferowaną opcją terapeutyczną, szczególnie u pacjentów z wrażliwą skórą lub skłonnością do podrażnień. Dodatkowo, obecność nadtlenku benzoilu w kombinacji CLIN/BPO zapewnia korzyści w postaci działania bakteriobójczego i zapobiegania rozwojowi oporności na antybiotyki.