Trójskładnikowy żel CAB – przełom w leczeniu trądziku

Czy trójskładnikowa terapia trądziku spełnia oczekiwania?

Badania kliniczne potwierdzają skuteczność trójskładnikowego żelu CAB w leczeniu trądziku o różnym nasileniu. Trójskładnikowy żel klindamycyna 1,2%/adapalen 0,15%/nadtlenek benzoilu 3,1% (CAB) jest jedynym zatwierdzonym przez FDA preparatem łączącym trzy składniki aktywne w terapii trądziku pospolitego. Wytyczne American Academy of Dermatology z 2024 roku zalecają ocenę nasilenia trądziku jako kluczowy element doboru odpowiedniego leczenia, dlatego istotne jest rozważenie skuteczności i bezpieczeństwa leków przeciwtrądzikowych u pacjentów z różnym stopniem nasilenia choroby.

Długoterminowy charakter leczenia trądziku pospolitego sprawia, że adherencja pacjentów stanowi istotną barierę w skutecznym zarządzaniu chorobą. Ponieważ widoczna poprawa może nie być zauważalna przez kilka tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia terapii, pacjenci mogą przedwcześnie przerywać leczenie, uznając je za nieskuteczne. Inne czynniki przyczyniające się do niskiej adherencji obejmują złożoność schematów leczenia i słabą tolerancję. Terapie, które zapewniają szybką poprawę wyglądu zmian trądzikowych przy korzystnym profilu bezpieczeństwa i tolerancji, mogą poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych u pacjentów niezależnie od nasilenia choroby. Leki złożone mogą również przyczynić się do lepszej adherencji poprzez uproszczenie schematu leczenia.

Jak zaprojektowano badania potwierdzające skuteczność żelu CAB?

Przeprowadzono analizę post hoc czterech badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo żelu CAB w porównaniu z placebo, trzema dwuskładnikowymi kombinacjami jego składników aktywnych oraz markowym żelem adapalen 0,3%/nadtlenek benzoilu 2,5% u uczestników z umiarkowanym i ciężkim trądzikiem. Dane pochodziły z dwóch badań fazy II (NCT03170388, NCT04892706) i dwóch badań fazy III (NCT04214639, NCT04214652). Kwalifikowani byli uczestnicy w wieku ≥9 lat (≥12 lat w NCT04892706) z umiarkowanym (EGSS 3) lub ciężkim (EGSS 4) trądzikiem. Uczestnicy musieli mieć od 30 do 100 zmian zapalnych, od 35 do 150 zmian niezapalnych i nie więcej niż dwa guzki.

Wszystkie badania były prowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i Deklaracją Helsińską. Protokoły badań zostały zatwierdzone przez odpowiednie komisje etyczne, a wszyscy uczestnicy lub ich opiekunowie prawni wyrazili pisemną świadomą zgodę przed przystąpieniem do badań. Oceny skuteczności obejmowały średnią procentową zmianę liczby zmian zapalnych i niezapalnych oraz sukces leczenia definiowany jako ≥2-stopniowa redukcja EGSS i osiągnięcie wyniku 0 (czysty) lub 1 (prawie czysty). Oceny były przeprowadzane podczas badań przesiewowych, na początku badania oraz w tygodniach 2, 4, 8 i 12.

Uczestnicy wypełniali również kwestionariusz jakości życia związanej z trądzikiem (Acne-QoL) na początku badania i w 12. tygodniu, który obejmuje cztery domeny: samoocenę, rolę emocjonalną, rolę społeczną i objawy trądziku. Wyższe wyniki w dowolnej domenie wskazują na poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem. Oceny bezpieczeństwa obejmowały działania niepożądane związane z leczeniem (TEAE) oraz bezpieczeństwo/tolerancję skórną.

Łączna populacja intent-to-treat obejmowała 1787 uczestników, z czego 1557 (87%) miało umiarkowany trądzik, a 230 (13%) ciężki. Populacja bezpieczeństwa obejmowała 1772 uczestników, z czego 1549 (87%) i 223 (13%) miało odpowiednio umiarkowany i ciężki trądzik. Demografia była generalnie podobna we wszystkich grupach leczenia. Wśród uczestników z umiarkowanym i ciężkim trądzikiem, średni wiek w grupach leczenia wahał się odpowiednio od 19,4 do 20,6 lat i od 17,3 do 19,9 lat. Odsetek uczestników identyfikujących się jako biali lub czarni był podobny między podgrupami z umiarkowanym i ciężkim trądzikiem (biali: 72% i 73%; czarni/Afroamerykanie: 15% i 12%). W grupie z umiarkowanym trądzikiem był większy odsetek kobiet niż w grupie z ciężkim trądzikiem (62% vs 47%). Przestrzeganie zaleceń leczenia wynosiło 93% w grupie z umiarkowanym trądzikiem i 97% w grupie z ciężkim trądzikiem.

Czy żel CAB przewyższa konkurencyjne terapie w działaniu?

W 12. tygodniu uczestnicy leczeni żelem CAB w obu podgrupach nasilenia uzyskali >70% redukcję zmian zapalnych i niezapalnych w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Redukcje zmian były istotnie większe dla wszystkich składników aktywnych niż dla placebo w obu podgrupach nasilenia (P<0,05), z wyjątkiem redukcji zmian zapalnych przy zastosowaniu CLIN 1,2%/BPO 3,1% i redukcji zmian niezapalnych przy zastosowaniu ADAP 0,15%/BPO 3,1% w podgrupie z ciężkim trądzikiem.

Wśród uczestników z umiarkowanym trądzikiem, redukcje zmian zapalnych były istotnie większe przy stosowaniu żelu CAB niż przy wszystkich innych aktywnych terapiach (P<0,05), a redukcje zmian niezapalnych były istotnie większe dla żelu CAB niż przy wszystkich innych aktywnych terapiach z wyjątkiem ADAP 0,3%/BPO 2,5% (P≤0,001). Wśród uczestników z ciężkim trądzikiem, redukcje zmian zapalnych były istotnie większe przy stosowaniu żelu CAB niż przy diadach ADAP 0,15%/BPO 3,1% i CLIN 1,2%/BPO 3,1% (P<0,05); redukcje zmian niezapalnych były numerycznie większe przy stosowaniu żelu CAB niż przy innych aktywnych terapiach i istotnie większe niż przy ADAP 0,15%/BPO 3,1% (P<0,05).

Wśród uczestników z umiarkowanym trądzikiem, tylko CAB i CLIN 1,2%/ADAP 0,15% wykazały istotnie większe redukcje zmian zapalnych i niezapalnych w porównaniu z placebo już w 2. tygodniu (P<0,05). Wśród uczestników z ciężkim trądzikiem, redukcje zmian zapalnych i niezapalnych były istotnie większe przy stosowaniu żelu CAB i ADAP 0,15%/BPO 3,1% niż przy placebo w 4. tygodniu (P<0,05).

W grupie z umiarkowanym trądzikiem ponad połowa uczestników leczonych żelem CAB osiągnęła sukces terapeutyczny w 12. tygodniu, co było istotnie wyższe niż przy wszystkich terapiach diadowych (zakres 31,5%-38,1%) i placebo (około 20%; P≤0,001). W grupie z ciężkim trądzikiem tylko żel CAB i CLIN 1,2%/ADAP 0,15% wykazały istotnie wyższe wskaźniki sukcesu terapeutycznego niż placebo (P<0,05).

W 12. tygodniu wzrosty (poprawy) we wszystkich czterech domenach kwestionariusza Acne-QoL były istotnie większe przy stosowaniu żelu CAB niż przy placebo w obu podgrupach nasilenia (P<0,05). W obu podgrupach nasilenia większość wzrostów była numerycznie większa przy stosowaniu żelu CAB niż przy wszystkich innych aktywnych terapiach, choć nie wszystkie różnice były statystycznie istotne.

Jak bezpieczny jest żel CAB w codziennej praktyce?

W zakresie bezpieczeństwa, większość działań niepożądanych związanych z leczeniem (TEAE) miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a niewielki odsetek uczestników przerwał badania z powodu działań niepożądanych. Spośród wszystkich aktywnych terapii, ADAP 0,15%/BPO 3,1% miał najwyższy odsetek TEAE związanych z leczeniem i przerwań u uczestników zarówno z umiarkowanym, jak i ciężkim trądzikiem; CLIN 1,2%/BPO 3,1% miał najniższy odsetek TEAE związanych z leczeniem. Odsetek TEAE związanych z leczeniem był zwykle niższy w podgrupie z ciężkim trądzikiem. Najczęściej zgłaszanymi TEAE (≥2%) związanymi z leczeniem żelem CAB w obu grupach były ból w miejscu aplikacji i suchość w miejscu aplikacji.

W obu podgrupach nasilenia, rumień i hiperpigmentacja były najczęściej zgłaszanymi objawami bezpieczeństwa/tolerancji skórnej na początku badania we wszystkich ramionach leczenia. W 12. tygodniu odsetek rumienia zwiększył się w porównaniu z wartością wyjściową tylko wśród uczestników z umiarkowanym trądzikiem leczonych ADAP 0,15%/BPO 3,1% (wartość wyjściowa: 20,5%; tydzień 12: 24,8%) i uczestników z ciężkim trądzikiem leczonych markowym ADAP 0,3%/BPO 2,5% (wartość wyjściowa: 50,0%; tydzień 12: 54,5%); wskaźniki dla wszystkich innych grup pozostały względnie niezmienione lub zmniejszyły się.

Większość uczestników (>73%) w obu podgrupach nasilenia trądziku miała oceny 0 (brak) dla łuszczenia, hipopigmentacji, swędzenia, pieczenia i kłucia zarówno na początku badania, jak i w 12. tygodniu. We wszystkich aktywnych ramionach leczenia, przejściowe zwiększenie wskaźników łuszczenia, pieczenia i kłucia rozpoczęło się w 2. tygodniu, ale ustąpiło do lub prawie do wartości wyjściowej do 8. tygodnia. Średnie wyniki dla tych ocen wynosiły ≤1 (łagodne) podczas wszystkich wizyt po rozpoczęciu badania. W obu grupach nasilenia trądziku, średnie wyniki bezpieczeństwa/tolerancji skórnej dla żelu CAB były ogólnie niższe niż dla markowego żelu ADAP 0,3%/BPO 2,5%.

Czy synergiczne działanie składników przekłada się na lepsze wyniki i co ogranicza badania?

Korzyścią terapii skojarzonej jest potencjalne zwiększenie skuteczności poprzez celowanie w wiele szlaków patofizjologicznych trądziku, co może prowadzić do efektu synergistycznego. Na przykład, wykazano większą skuteczność kombinacji adapalen/nadtlenek benzoilu niż jej składników. Może to być częściowo spowodowane synergistycznym działaniem przeciwzapalnym, wynikającym z działania przeciwbakteryjnego BPO i hamowania receptora Toll-like 2 przez adapalen. Sugeruje się również, że adapalen może zwiększać penetrację BPO poprzez zmianę środowiska mieszkowego, a BPO może również zwiększać penetrację adapalenu dzięki swoim właściwościom keratolitycznym.

Dodanie klindamycyny do kombinacji adapalen/nadtlenek benzoilu może mieć działanie łagodzące ze względu na jej właściwości przeciwzapalne, co jest szczególnie korzystne dla pacjentów z ciężkim trądzikiem, który często charakteryzuje się objawami zapalnymi mogącymi prowadzić do hiperpigmentacji i bliznowacenia. Wczesna skuteczność, bez pogorszenia bezpieczeństwa i tolerancji, może zwiększyć satysfakcję i przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przy stosowaniu żelu CAB.

Należy wziąć pod uwagę kilka ograniczeń przy interpretacji tych wyników. Dane zostały połączone z czterech badań, z pewnymi różnicami w projektach badań i populacjach uczestników. Na przykład, dwa badania fazy II obejmowały ramiona aktywnego leczenia, których nie było w badaniach fazy III, a jedno badanie fazy II obejmowało inny zakres wieku uczestników (≥12 lat vs ≥9 lat). Ponadto, badania nie miały wystarczającej mocy do wykrycia istotnych różnic między uczestnikami z umiarkowanym i ciężkim trądzikiem lub między ramionami leczenia w obrębie tych podgrup nasilenia, a zatem raporty o istotności statystycznej mają jedynie charakter informacyjny. Porównania statystyczne były również utrudnione przez małą wielkość próby, szczególnie w podgrupie z ciężkim trądzikiem. Co więcej, ponieważ ustąpienie trądziku w rzeczywistym leczeniu zwykle wymaga więcej niż 12-tygodniowego czasu trwania leczenia w tych badaniach, wyniki mogą nie odzwierciedlać doświadczeń z rzeczywistego świata.

Podsumowując, w czterech badaniach klinicznych, żel CAB – jedyna zatwierdzona, trójskładnikowa terapia miejscowa – konsekwentnie wykazywał skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję u uczestników zarówno z umiarkowanym, jak i ciężkim trądzikiem. Poprawiona skuteczność została osiągnięta bez pogorszenia bezpieczeństwa lub tolerancji w porównaniu z kombinacjami ADAP/BPO. Wyniki te podkreślają użyteczność żelu CAB dla pacjentów z różnym nasileniem trądziku.

Podsumowanie

Analiza post hoc czterech badań klinicznych wykazała, że trójskładnikowy żel CAB jest skutecznym rozwiązaniem w leczeniu trądziku o różnym nasileniu. W badaniach uczestniczyło 1787 pacjentów, z czego 87% miało trądzik umiarkowany, a 13% ciężki. Po 12 tygodniach terapii u pacjentów stosujących żel CAB zaobserwowano ponad 70% redukcję zmian zapalnych i niezapalnych. W grupie z trądzikiem umiarkowanym ponad połowa uczestników osiągnęła sukces terapeutyczny. Preparat wykazał lepszą skuteczność w porównaniu z terapiami dwuskładnikowymi, przy zachowaniu dobrego profilu bezpieczeństwa. Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny do umiarkowanego, a najczęstszymi objawami były ból i suchość w miejscu aplikacji. Wyniki badań potwierdzają, że żel CAB może być wartościową opcją terapeutyczną dla pacjentów z trądzikiem, oferując skuteczne leczenie bez istotnego pogorszenia bezpieczeństwa i tolerancji.